中西醫結合治療卵巢功能低下性不孕癥的臨床療效

饒艷秋 王 燁,2 李 晶,2 王文君,2

(1復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科 上海 200011; 2俞瑾上海市名老中醫學術經驗研究工作室 上海 200011)

卵巢功能是指卵巢產生卵子數量和質量的能力,反映了女性的生殖能力。卵巢內剩余卵泡數量和質量下降導致性激素缺乏,出現卵巢功能低下[1],臨床表現為月經量少、稀發,甚至閉經,不孕并伴有不同程度的圍絕經期癥狀及基礎激素水平的變化。近年來卵巢功能低下已成為導致女性不孕的重要原因之一。美國輔助生殖技術協會報告中指出,在尋求輔助生殖技術幫助的不孕患者中卵巢功能低下發生率在2004至2011年從19%上升至26%[2],嚴重影響了女性生殖健康。因此改善卵巢功能,提高卵巢功能低下性不孕癥患者的妊娠率,已成為目前生殖健康醫學領域研究的重點。

近年來復旦大學附屬婦產科醫院在全國名老中醫俞瑾教授學術理論指導下,對卵巢功能低下性不孕癥患者進行中西醫結合治療,可明顯提高卵巢功能,提高受孕成功率。本研究旨在對比中藥、西藥以及中西醫結合3種不同治療方法對卵巢功能低下性不孕患者中醫證候積分、基礎激素水平包括卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、FSH/LH、睪酮(testosterone,T)、雌二醇(estradiol,E2)以及妊娠情況的影響,從而探討針對卵巢功能低下性不孕癥患者的最優治療方法。

資料和方法

研究對象納入標準:(1)年齡20～40歲;(2)于月經周期第3～5天進行激素測定,7.9 mIU/mL2且FSH>7 mIU/mL或E2>80 pg/mL。排除標準:(1)合并嚴重的心、肝、腎、腦等器質性病變和嚴重軀體疾病及惡性腫瘤;(2)性激素應用禁忌證;(3)原因不明的陰道流血;(4)近3個月使用性激素藥物,或參加其他臨床試驗。本研究經醫院倫理委員會同意批準,患者均簽署知情同意書(臨床試驗注冊號:ChiCTR-INC-16007849)。收集2016年2月至2017年12月在我院就診的不孕癥患者,根據納入標準篩選出符合卵巢功能低下的不孕癥患者316例,根據患者意愿進行分組:單純采用中藥治療為TCM組(n=115),單純采用西藥治療為WM組(n=50),采用中西醫結合治療為ITCWM組(n=151)。

治療方法TCM組:口服補腎益氣活血化濁中藥復方,主要由醋龜甲、鹿角、黨參、炙黃芪、皂角刺、路路通(炒)、生蒲黃、五靈脂、敗醬草、蒲公英等22味中藥組成。治療過程中可根據個人證型酌情進行加減藥味。所有藥材均由我院統一采購,符合國家中藥質量標準,告知患者規范煎煮方式,每日早晚口服1次。服中藥期間患者均測量基礎體溫,若2個月內無上升,均予地屈孕酮(每天2次,每次10 mg,共10天)以保護子宮內膜,防止出現排卵障礙性異常子宮出血。WM組:于月經來潮第5天起,根據FSH水平不同,每天服用炔雌醇0.025～0.05 mg+戊酸雌二醇1～2 mg,服藥20天,若基礎體溫升高則持續3～5天,停服炔雌醇片,用戊酸雌二醇片替代,同時為利于受孕加服達芙通(每天2次,每次10 mg,共10天)。如基礎體溫未升高,連續服用炔雌醇片+戊酸雌二醇片20天,停藥后待月經第5天繼續服藥。服雌激素期間若無排卵則每間隔2個月予早晚口服地屈孕酮10 mg,共10天。ITCWM組:采用炔雌醇片+戊酸雌二醇片并聯合補腎益氣活血化濁中藥復方治療。上述3組患者均連續治療6個月經周期,治療期間成功妊娠者則終止治療。

中醫證候療效評價按照《中藥新藥臨床研究指導原則》采用積分的方式對卵巢功能低下患者中醫癥狀進行計算,共8個相關癥狀:口干、心煩、大便秘結、腰酸、失眠、精神不振、神疲乏力、畏寒肢冷。每個癥狀按照嚴重程度分為輕、中、重3級,輕度為1分,中度為2分,重度為3分。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分*100%。療效指數≥95%認為痊愈,70%≤療效指數<95%認為顯效,30%≤療效指數<70%認為有效,療效指數<30%認為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效)者/總患者*100%。

卵巢功能及妊娠情況評價檢測3組患者治療3個月前后月經第3～5天血清激素水平,包括FSH、LH、T、E2,均由我院檢驗科采用化學發光法統一檢驗。停藥1周月經未來潮或基礎體溫上升超過16天月經未來潮,檢測患者尿HCG或血清HCG情況,若陽性酌情保胎治療,于孕7周左右超聲明確宮內孕且見胎心即為成功妊娠。記錄3組患者治療后成功妊娠情況及治療時間。

結 果

3組患者治療前基線水平比較3組患者治療前年齡、中醫證候積分、FSH、LH、FSH/LH、T及E2之間比較,差異無統計學意義(表1)。

表1 3組患者治療前基線水平比較Tab 1 Baseline information of each group before treatment

3組患者治療前后中醫證候積分及療效比較3組患者治療后中醫證候積分較治療前明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05)。TCM組由治療前(17.14±2.02)分下降至治療后(9.88±2.74)分,WM組由治療前(17.66±3.49)分下降至治療后(13.48±3.11)分,ITCWM組由治療前(16.92±2.09)分下降至治療后(8.53±2.24)分(圖1)。ITCWM組治療總有效率(86.1%)明顯高于TCM組(59.13%)和WM組(32.0%),差異有統計學意義(P<0.05,圖2)。

圖1 3組患者治療前后中醫證候積分Fig 1 TCM syndrome score before and after treatment of each group

3組患者治療前后組內及組間血清激素水平比較3組患者治療前后對比,治療后血清FSH、FSH/LH水平均較治療前明顯下降,T水平較治療前明顯升高,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。

圖2 3組患者中醫證候療效比較Fig 2 Efficacy of TCM syndrome in each group

WM組和ITCWM組治療后血清E2水平較治療前明顯升高,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。ITCWM組治療后FSH、FSH/LH水平較其余兩組下降明顯,ITCWM組治療后T、E2水平較其余兩組升高明顯,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。

3組患者治療后妊娠率及治療時間比較ITCWM組治療后成功妊娠率為26.0%,明顯高于TCM組(16.5%)和WM組(13.2%),差異均有統計學意義(P<0.05)。在成功妊娠的患者中,ITCWM組平均治療時間為(4.36±0.92)個月,短于TCM組[ (4.55±0.83)個月]和WM組[(5.00±0.81)個月],但差異無統計學意義。

表2 3組患者治療前后血清FSH、FSH/LH、T、E2水平比較Tab 2 Serum FSH,FSH/LH,T,E2levels before and after treatment of each group

(1)vs. before treatment of each group,P<0.05;(2)vs.after treatment of ITCWM group,P<0.05.

討 論

目前關于卵巢功能低下的診斷尚無統一標準,臨床上常通過檢測基礎血清FSH、LH、E2水平作為評價卵巢功能的指標[3]。隨著卵巢能力下降,卵巢分泌的性激素水平減少,垂體分泌的FSH和LH升高,但在卵巢功能衰退初期,FSH、LH可能尚處于正常范圍,但FSH比LH升高得更早,導致FSH/LH比值升高,因此認為FSH/LH可以更早且更準確地預測卵巢功能衰退[4]。本課題中我們選用7.9 mIU/mL(我院檢驗該指標的卵泡期上限) 7.9 mIU/mL時患者開始出現卵巢功能衰退的表現,對促排藥物敏感性下降,卵泡發育成熟障礙,且我們認為早期發現卵巢功能衰退,可更早干預和改善卵巢功能,解決患者急于生育的期望。

中醫理論認為卵巢功能低下病位在腎及沖任,病機為腎虛、沖任失調,或兼肝郁脾虛致氣滯血瘀、瘀濁交阻、痰瘀交阻,治療上應以滋腎調養沖任為主,配合調理肝、脾、心等臟器的氣血運化[5]。本研究中中藥治療是在全國名老中醫俞瑾教授學術理論指導下制定的中藥復方,該復方以左歸丸合知柏地黃丸為君,滋腎填精,以補先天之本;加四君為臣,健脾益氣,以促后天之本;又加皂角刺、路路通、蒲黃、五靈脂、桃仁、敗醬草、蒲公英為佐疏肝通絡,使肝氣調達,且祛久病之瘀及清下焦濕熱;另以砂仁、蘇梗為使,化濕以防諸藥滋膩,全方用藥全面,合奏健脾補腎疏肝之功,兼活血清熱之能,對卵巢功能低下性不孕癥患者已取得一定療效。

西醫治療一般是采用激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT),補充外源性雌激素,通過負反饋調節作用,減少循環中高濃度的FSH,解除高促性腺激素對卵泡發育的不利影響,并誘導卵泡顆粒細胞上的自身促性腺激素受體生成,從而實現卵泡復蘇[6]。該法雖然使用方便且起效快,但停藥后易復發,長期應用存在一定不良反應,增加了乳腺癌、子宮內膜增生甚至癌變等的發病風險[7]。目前臨床多采用戊酸雌二醇,其作用溫和,不良反應小,但我們在臨床實踐中發現戊酸雌二醇降FSH作用不強,炔雌醇中含有乙炔基,在體內不易被代謝,作用時間明顯延長,對促性腺激素的抑制作用更強[8],而單用較大劑量炔雌醇,胃腸道不良反應大,血栓形成風險增加,補佳樂、炔雌醇兩者聯合使用,可適當減少炔雌醇用量,并結合補腎益氣活血化瘀中藥,既可避免雌激素不良反應,又可提高療效。

中西醫結合治療以補腎益氣活血化濁中藥復方與西藥結合,發揮其整體效應和多靶點作用。既往的研究顯示[9],補腎中藥可以提高雌激素靶器官的雌激素受體表達,增強雌激素生物效應。本課題組在近期試驗中還發現補腎中藥可增加FSH受體蛋白表達,提高卵巢反應性,改善卵巢功能。此外中藥還具有益氣活血功效,可避免雌激素長期使用引起的血栓形成風險,鑒于部分不孕癥患者病程已有數年,大部分患者經歷了輸卵管相關檢查,另有部分患者經歷人流術或流刮術,術后往往繼發不同程度生殖道炎癥,這類患者常表現為下焦濕熱,采用中藥復方兼顧了清下焦濕熱化瘀濁治療,可輔助促進輸卵管周圍炎癥的吸收,改善輸卵管功能,改善盆腔血液流變學和內環境。中西醫結合治療既改善了卵巢功能,又避免了單純西藥所帶來的不良反應。

我們發現中藥治療、西藥治療和中西醫結合治療3種方法均可降低卵巢功能低下患者中醫證候積分,下調FSH水平,降低FSH/LH比值,升高T水平,提示這3種方法均可改善卵巢功能低下性不孕癥患者的卵巢功能。其中ITCWM組治療總有效率(86.09%)明顯高于TCM組(59.13%)和WM組(34.00%)。ITCWM組與另兩組相比較,治療后血清FSH、FSH/LH水平下降明顯,ITCWM組治療后血清T、E2水平上升明顯。在提高妊娠率方面,3組患者經過治療后ITCWM組成功妊娠率為26.0%,明顯高于TCM組(16.5%)和WM組(13.2%)。在成功妊娠的患者中,ITCWM組平均治療時間短于另兩組,但差異無統計學意義,可能與治療周期及樣本量有關。上述結果均提示中西醫結合治療在改善卵巢功能低下患者的卵巢功能和提高妊娠率方面效果均優于單純中藥治療和單純西藥治療。

有研究表明T在卵泡發育及卵巢功能的維持中發揮著重要的作用,作用機制可能是由于T可在芳香化酶P450作用下轉化為E2,同時T可促進竇前卵泡發育[10]。文獻報道卵巢功能低下患者補充脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)后可改善卵巢功能,提高輔助生殖結局[11]。而DHEA 是雄激素的前體,從另一角度說明T對于維持卵巢功能非常重要。本研究發現卵巢功能低下患者血清T水平較低,藥物治療后血清T水平較治療前升高,且差異有統計學意義,推測血清T可能作為反映卵巢功能的指標之一,鑒于本研究樣本量有限,還需更大的樣本來進一步驗證。

綜上所述,本研究明確了中西藥結合治療卵巢功能低下性不孕癥患者的優越性,為中西醫結合治療的推廣提供依據。