嗅覺異常首發的抗LGI1抗體相關邊緣性腦炎1例報告

石書娜，路永剛

邊緣性腦炎主要臨床表現有近期記憶障礙、精神行為異常、癲癇發作，起病形式為急性或亞急性，呈漸進性發展，主要責任病灶為邊緣結構，如海馬、島葉、杏仁核等。其相關的抗體有3種，除外最常見的LGⅡ抗體外，還有抗γ-氨基丁酸β受體抗體(GABABR)和抗α-氨基-3羥基-5甲基-4-異唑丙酸受體抗體(AMPAR)，富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體(LGI1)屬于電壓門控鉀離子通道(VGKC)復合物抗體，作為一種分泌性蛋白質，其主要表達部位是新皮質及海馬，通過控制突觸前的鉀通道及突觸后的-氨基羥甲基惡唑丙酸受體AMPAR來影響突觸的傳遞[1]，進而調節神經元的應激。邊緣性腦炎在神經科并非少見疾病，而LGIl抗體相關邊緣性腦炎確并不多見，現將我院神經內科所診治的以嗅覺異常為首發的LGIl抗體相關邊緣性腦炎的臨床資料進行分析、討論，以期為臨床提供借鑒。

患者，男性，38歲。2018年2月28日主因“頭暈伴嗅覺異常半年，加重伴乏力1 m?！比胱∥以荷窠泝瓤迫^。半年前無明顯誘因出現頭暈，頭蒙，轉頸加重，嗅覺異常，記憶力減退，發作性失神，訴間斷聞到汽油味、消毒水味(實際周圍無汽油味、消毒水味)，流涕，打噴嚏，自行口服復方氨酚烷胺膠囊，流涕、打噴嚏癥狀減輕，仍頭暈、嗅覺異常，未予重視；1 m前上述癥狀加重，并出現乏力、心慌、全身汗出，表現為行走即大汗淋漓，無意識障礙，無肢體無力及感覺障礙，無發熱，按照“過敏性鼻炎”治療，口服抗過敏藥物(氯雷他定片)，效差，3 d前在我院門診做頭部MRI平掃+增強(見圖1)：雙側海馬區及海馬旁回區異常信號，多考慮炎性病變，肺部CT：雙側胸膜局限性增厚，為求系統治療，門診以“顱內感染”為診斷收入我科。發病來神志清，精神差，乏力，多汗，記憶力下降，飲食睡眠可，二便正常，體重未見明顯變化。既往體健，吸煙10 y，1包/d，對酒精、花粉過敏，過敏時出現面部潮紅，數小時后可自行緩解。入院后查體：體溫36.6 ℃，脈搏90次/min， 呼吸19次/min，血壓141/96 mmHg，心、胸、腹部無異常，雙側額紋無變淺，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝無變淺，嗅覺粗測異常，訴聞到汽油味、消毒水味(實際周圍沒有汽油或消毒水)。軟腭上抬力尚可，咽反射正常，伸舌不偏，構音無障礙，四肢肢體肌力5級，四肢深感覺、淺感覺正常，四肢腱反射正常。四肢肌張力正常。閉目難立征陰性，腦膜刺激征陰性，雙側病理征陰性。自主神經功能檢查：多汗(全身)，動則滿頭汗珠，臥立位血壓無明顯差別。入院后完善檢查：肝功能、血糖、血脂、心肌酶、腎功能、電解質、CRP、凝血四項+D二聚體、血常規、尿常規、大便常規未見明顯異常。甲功五項：總甲狀腺素T4：179.78 nmol/L(66.97～152.52)；血管炎三項、ANA(自身免疫抗體)13項陰性，腫瘤標志物套餐全套(男性)：癌胚抗原5.12 ng/ml(0～5)；腦脊液清亮透明，顱壓70 mmH2O，細胞數、生化無異常，抗酸染色、墨汁染色均陰性；腦脊液病毒全套：巨細胞病毒抗體IgG(CMV IgG )陽性；副腫瘤綜合征抗體譜10項均為陰性，自身免疫性腦炎抗體(血清)：抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體IgG ++ 1∶100；抗谷氨酸受體(NMDA)抗體IgG陰性，抗谷氨酸受體(AMPA1)抗體IgG陰性，抗谷氨酸受體(AMPA2)抗體IgG陰性，抗接觸蛋白關聯蛋白2(CASPR2)抗體IgG陰性，抗GABA受體抗體IgG陰性。自身免疫性腦炎抗體(腦脊液)：抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體IgG++ 1∶10，余陰性；腦電圖：雙側枕部以9～10.5 Hz，30～60 μV，a波為背景節律，少量散在為5～6 Hz，40～80 μV θ波，左頂可見少量100～150 μV棘波、尖波，雙側頂波幅較低；閃光刺激同背景節律，睜眼閉眼抑制完全，過度換氣同背景節律，兩側點活動大致對稱；結果提示局灶性異常腦電圖。四肢及雙側面部肌電圖未見明顯異常。頭部MRA：雙側大腦前動脈管壁稍毛糙。診斷抗LGI1抗體相關邊緣性性腦炎，患者拒絕免疫球蛋白治療，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸500 mg qd×4 d，240 mg ivgtt qd×3 d，120 mg qd×4 d，80 mg qd×3 d，醋酸潑尼松片(5 mg/片) 60 mg po qd。妥吡酯50 mg qn 4 d，50 mg bid 7 d，50 mg tid 3 d，后改為50 mg qd，100 mg qn，治療27 d后頭暈好轉，發作性失神、嗅覺異常消失，乏力好轉，多汗好轉，患者各項輔助檢查未發現占位性病變，患者家屬拒絕行全身PET檢查及進一步腫瘤篩查，辦理出院，出院后激素每月減1片托吡酯50 mg bid，3 m后于我院復查自身免疫性腦炎抗體(血清+腦脊液)均陰性。

1～3分別為T1序列、T2序列、FLAIR序列，提示雙側海馬區及海馬旁回異常信號；4為增強

圖1 頭部MRI

討 論邊緣性腦炎主要表現為精神行為異常、癲癇發作(起源于顳葉)和近記憶力障礙，腦電圖與神經影像學符合邊緣系統受累，腦脊液檢查提示炎性改變。常見的有抗LGll抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎[2]，2010年LGⅡ抗體相關腦炎首次被認識，是一種新型自身免疫性邊緣性腦炎[3]，2013年國內報道首例[4]，隨著醫療條件的提升，越來越多的LGⅡ抗體相關腦炎被發現。LGⅡ抗體主要分布在顳葉皮質及海馬[5]，其相關腦炎主要表現為面臂肌張力障礙、記憶力下降、低鈉血癥，合并腫瘤罕見，免疫治療效果好[6]。具有診斷意義的典型臨床表現為面臂肌張力障礙，而本例報道患者提示無面臂肌張力障礙患者亦不能排除LGll抗體相關邊緣性腦炎的可能，需要進一步完善血清、腦脊液相關抗體的檢測。本例報道患者抗LGⅡ抗體相關腦炎顳葉內側T2WI和FLAIR高信號與既往報道一致[7]。對于磁共振影像學上顯示一側顳葉異常信號，尤其是那些伴海馬萎縮的患者，需要與伴海馬硬化的內側顳葉癲癇進行鑒別，抗LGⅡ抗體相關腦炎起病形式多是急性、亞急性，發作頻繁，每日發作可達數次，而后者多慢性起病，發作頻率相對較少[8]。關于本病診斷的的實驗室檢測，血液及腦脊液LGⅡ抗體陽性的診斷意義特殊，目前尚未在健康人群中發現抗LGⅡ抗體陽性的報道[9]。

Van等[10]研究結果顯示診斷為LGI1抗體相關腦炎病例中，癲癇發作為首發表現的比例為53%，在疾病發展過程中，90%左右患者出現一種或超過一種的癲癇發作。LGI1抗體相關腦炎其他癥狀有自主神經功能障礙、睡眠障礙，自主神經功能障礙包含多汗、心動過緩和括約肌功能障礙[11]。本患者以嗅覺異常為主要癥狀，嗅覺異常為顳葉癲癇表現，逐漸加重，并出現自主神經功能異常表現：多汗，符合報道，結合記憶障礙及腦脊液、血液LGⅡ抗體陽性，且血清LGⅡ抗體滴度高于腦脊液LGⅡ抗體滴度，診斷明確。有研究發現NMDA抗體腦炎患者其抗體主要為IgG1，腦脊液抗體滴度高于同期外周血清，與NMDA抗體腦炎不同，LGI1抗體相關腦炎患者抗體主要為IgG4，其腦脊液抗體檢測陽性率低于外周血，即使為陽性，其滴度僅為血清的1%～10%[12]，本例報道中的腦脊液LGll抗體滴度1∶10，低于血清LGll滴度1∶100，與研究相符。

在臨床診斷中，本病需與副腫瘤相關邊緣性腦炎、病毒性腦炎、神經梅毒、克雅病、莫忘綜合征相鑒別[13]，本患者副腫瘤綜合征抗體譜陰性，相關檢查無腫瘤表現，不支持副腫瘤相關邊緣性腦炎；無頭痛、發熱、腦膜刺激征表現，結合腦脊液常規、生化，不支持病毒性腦炎；傳染病檢查梅毒抗體陰性，不支持梅毒；與克雅病的腦脊液抗體為NMDA或VGKC不同；與莫忘綜合征的腦脊液抗體為復合物抗體亦可區別。

本病的治療一線藥物有類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等，大多預后良好，本例報道患者給予激素治療，聯合妥吡酯對癥治療，效果較好，隨訪3個月無復發情況。但后期是否會合并腫瘤及潛在腫瘤，需待進一步隨訪、復查腫瘤相關方面的檢查。

綜上，在臨床上遇到急性或亞急性起病，表現記憶障礙、精神癥狀、癲癇發作、自主神經功能障礙患者，需考慮抗LGⅡ抗體相關邊緣性腦炎，并盡早完善腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體檢測、副腫瘤綜合征抗體譜檢查，盡早明確診斷，及時治療。