阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與缺血性腦卒中

劉梅歌綜述，張 俊，劉廣志，2審校

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種以睡眠中反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道阻塞為特征的睡眠障礙，可誘發(fā)呼吸暫停或呼吸淺慢、反復(fù)間歇性缺氧引起高碳酸血癥，從而導(dǎo)致睡眠的中斷。OSAS嚴(yán)重程度根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)評(píng)定：輕度OSAS(AHI 5～15次/h)；中度OSAS(AHI 16～30次/h)；重度OSAS(AHI 30次/h以上)。多項(xiàng)研究顯示OSAS可增加缺血性腦卒中(以下簡(jiǎn)稱(chēng)卒中)的發(fā)病率，是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，并影響其預(yù)后，本文就OSAS與卒中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 OSAS與卒中相關(guān)的流行病學(xué)研究

普通成年人群中OSAS的發(fā)病率為2%～4%[2]，而在缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic stroke，TIA)患者中則高達(dá)30%～70%[3]。Michael等進(jìn)行了一項(xiàng)OSAS與卒中的橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHI≥20次/h OSAS患者的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的4.33倍，4 y的隨訪研究顯示中到重度OSAS患者的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為正常人的3倍[4]。近來(lái)Wang 等就OSAS與卒中的關(guān)系做了meta分析，該文收集了12項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共25760例患者，結(jié)果顯示OSAS患者的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為非OSAS患者的2.15倍(95% CI：1.42-3.24)[5]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)OSAS患者AHI≧5時(shí)，卒中風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的2倍，當(dāng)AHI≧20時(shí)，卒中風(fēng)險(xiǎn)則增至3倍，該研究結(jié)果表明：隨著OSAS嚴(yán)重程度的增加，卒中發(fā)病率亦隨之升高[4]。目前認(rèn)為OSAS作為卒中的危險(xiǎn)因素可能促成了卒中的發(fā)生，主要基于以下證據(jù)：(1)OSAS和卒中的危險(xiǎn)因素相互重疊，如體重超重、性別、高血壓等；(2)大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)OSAS患者的卒中發(fā)病率高于普通人群；(3)TIA患者中OSAS的發(fā)病率高于正常對(duì)照[6]； (4)與不合并OSAS的卒中患者相比，卒中合并OSAS者的軟腭后區(qū)間距更小[7]；(5)卒中復(fù)發(fā)的患者中OSAS發(fā)病率高且在神經(jīng)康復(fù)后OSAS仍持續(xù)存在[8]。

2 OSAS對(duì)卒中的致病機(jī)制

盡管現(xiàn)已確定OSAS是卒中發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其具體的致病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為以下OSAS所致的各種病理生理學(xué)改變與個(gè)體卒中的發(fā)生有關(guān)(見(jiàn)圖1)。

2.1 房顫 房顫(atrial fibrillation，AF)是卒中的重要危險(xiǎn)因素之一，已發(fā)現(xiàn)約1/6隱源性卒中患者測(cè)及陣發(fā)性房顫[9]。Gami 等經(jīng)回顧性分析報(bào)道OSAS是65歲以下陣發(fā)性房顫(incident AF)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[10]，Tanigawa等則發(fā)現(xiàn) OSAS嚴(yán)重程度與房顫患病率呈正相關(guān)，相比于輕度OSAS患者，中到重度OSAS患者房顫的患病率明顯升高[11]。在一項(xiàng)病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，校正混雜因素后，OSAS合并卒中患者較對(duì)照組發(fā)生房顫的幾率增加5.34倍[12]，究其原因有二：(1)OSAS患者夜間反復(fù)的間歇性低氧提高交感神經(jīng)興奮性，而房顫的發(fā)作則與交感神經(jīng)興奮有關(guān)；(2)OSAS患者胸內(nèi)負(fù)壓的產(chǎn)生導(dǎo)致室壁應(yīng)力增加，心房增大，引起心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，可能OSAS誘發(fā)房顫[13]。

圖1 OSAS對(duì)卒中的致病機(jī)制

2.2 氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能受損和動(dòng)脈粥樣硬化 氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程。氧化應(yīng)激可通過(guò)以下機(jī)制促發(fā)卒中：(1)腦本身缺乏抗氧化系統(tǒng)且需氧量大的特征使其易受氧化損傷；(2)由ROS介導(dǎo)的直接神經(jīng)元損害加重了卒中的易患性[14]；(3) OSAS氧化應(yīng)激可上調(diào)人單核細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)水平，MMP-9與斑塊破裂及卒中患者血-腦屏障的破壞密切相關(guān)，而血-腦屏障對(duì)維持大腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其破壞程度與嚴(yán)重大腦中動(dòng)脈閉塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[15]；(4)誘導(dǎo)炎性因子的生成，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6[16]；(5)ROS的增加導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致卒中。

OSAS造成內(nèi)皮功能受損/動(dòng)脈粥樣硬化的確切機(jī)制迄今未完全闡明，主要涉及以下方面：(1)由于OSAS患者反復(fù)的間歇低氧產(chǎn)生氧化/還原損傷，改變了內(nèi)皮細(xì)胞中氧化還原敏感信號(hào)通路關(guān)鍵基因和蛋白的表達(dá)，如NADPH氧化酶(Nox)家族中Nox2和Nox4的表達(dá)增加，誘導(dǎo)活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮受損[17]。(2)ROS所致的脂質(zhì)過(guò)氧化亦可誘發(fā)胰島素抵抗和內(nèi)環(huán)境失衡，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。(3)慢性間歇性缺氧激活組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)ROS的產(chǎn)生及血壓的升高[18]；(4)OSAS的間歇性缺氧亦影響組織一氧化氮合成酶((nitric oxide synthase，NOS)的活性，減少循環(huán)NO的產(chǎn)生，促進(jìn)了氧化應(yīng)激。Jelic 等報(bào)道OSAS患者內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)水平較正常對(duì)照降低59%，誘導(dǎo)型NOS升高56%[19]，而另一組研究則報(bào)道OSAS患者的eNOS和過(guò)亞硝酸鹽水平較對(duì)照組升高[20]。對(duì)此，Kaczmarek等經(jīng)研究解釋該迥異，即根據(jù)組織缺氧的嚴(yán)重程度，OSAS患者較對(duì)照組eNOS的表達(dá)高低不一，提示 NO動(dòng)態(tài)平衡/氧化應(yīng)激與OSAS關(guān)系的復(fù)雜性[21]。

血管內(nèi)皮功能障礙可影響腦循環(huán)(包括腦血流量和血管反應(yīng)性)，從而增加OSAS患者卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)OSAS間歇性組織缺氧予以低氧預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)其對(duì)腦血管具有一定的保護(hù)作用，可能與細(xì)胞對(duì)間歇性低氧的適應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)[17]。此現(xiàn)象多發(fā)生于輕至中度的OSAS患者，可在一定程度上解釋腦血管事件后患者為何具有不同的結(jié)局和預(yù)后，近期Jackman等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10%濃度的慢性間歇性低氧對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，而6%濃度的間歇性低氧則加重小鼠大腦損傷，進(jìn)一步支持了該觀點(diǎn)[22]。

動(dòng)脈粥樣硬化系卒中的主要病因之一，Drager等發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，OSAS患者具有動(dòng)脈粥樣硬化的早期跡象。另外，OSAS和高血壓動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度相似，而合并高血壓的OSAS個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化程度更為嚴(yán)重[23]。Ali等所針對(duì)亞臨床心血管疾病做了系統(tǒng)回顧，分析結(jié)果表明OSAS可作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]。

2.3 OSAS與腦血流量控制 正常生理狀態(tài)下，腦組織可通過(guò)改變毛細(xì)血管和小動(dòng)脈的容量調(diào)節(jié)血流量以滿足其代謝需要。OSAS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)間歇性低氧和高碳酸血癥，對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性對(duì)于腦血管能否適應(yīng)大腦代謝需求至關(guān)重要，反應(yīng)性下降會(huì)引起腦血流量灌注不足，從而增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外，神經(jīng)元與血管間的相互協(xié)調(diào)作用對(duì)大腦功能的維持具有重要意義，中神經(jīng)系統(tǒng)的活性神經(jīng)元功能改變引起腦血流量的變化，這種神經(jīng)與血管之間的動(dòng)態(tài)信息交流機(jī)制被稱(chēng)為神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling，NVC)。Uzuner等通過(guò)經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)屏氣試驗(yàn)評(píng)價(jià)正常人及OSAS患者的腦血管反應(yīng)性、視覺(jué)刺激時(shí)腦血流量的改變分析NVC作用，結(jié)果示OSAS患者的基線血流量和最小血流量與正常人相差無(wú)異，但最大血流量明顯降低，在校正混雜因素后，屏氣試驗(yàn)顯示OSAS患者血管反應(yīng)性較對(duì)照組明顯下降，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，提示OSAS患者對(duì)高二氧化碳血癥的血管舒張反應(yīng)受損，進(jìn)而促使卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[26]。與之類(lèi)似，Oguzhan等報(bào)道相比于正常對(duì)照，重度OSAS患者大腦的平均血流量和屏氣指數(shù)均明顯降低，證明OSAS患者對(duì)高碳酸血癥的血管反應(yīng)性確有降低[27]。有趣的是，Stevenson等研究發(fā)現(xiàn)呼吸暫停時(shí)大腦血流速率的增加與動(dòng)脈壓和CO2濃度的升高有關(guān)，呼吸暫停結(jié)束后血流量迅速降至基線以下系CO2的濃度改變所致[28]。綜上，在OSAS間歇低氧期，灌注的壓增加、剪切應(yīng)力或腦血管反應(yīng)性低下是構(gòu)成腦缺血損害和卒中的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.4 高血壓 高血壓是卒中的重要危險(xiǎn)因素之一，通過(guò)全身血管(包括腦血管)的重塑以及繼發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3～4倍[29]。在2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)與心臟病學(xué)基金會(huì)聯(lián)合發(fā)表的聲明中，報(bào)告50%～90%OSAS患者合并高血壓，30%～50%高血壓患者伴有OSAS。Marin等發(fā)現(xiàn)高血壓與OSAS相關(guān)，動(dòng)脈壓增高與OSAS嚴(yán)重程度呈劑量依賴(lài)的線性關(guān)系，即輕度、中度、重度OSAS患者高血壓的發(fā)病率分別是非OSAS患者的1.21倍、1.75倍、3.07倍，AHI每增加一個(gè)單位，患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加約4%。無(wú)高血壓的OSAS患者經(jīng)持續(xù)呼吸道正壓通氣(continous positive airway pressure，CPAP)治療后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，而合并高血壓者經(jīng)CPAP治療后血壓亦可降低，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持OSAS是造成高血壓的病因之一[30]，亦是引起卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素。OSAS除影響血壓水平外，還影響血壓的晝夜節(jié)律及變異性。正常人群的血壓晝夜節(jié)律呈杓型(10%<夜間血壓下降率<20%)，對(duì)心腦腎等器官有保護(hù)作用，但OSAS患者由于間歇性低氧致使血壓呈非杓型改變(0%≦夜間血壓下降率<10%)[31]。Loredo等發(fā)現(xiàn)在44例未經(jīng)治療的中、重度OSAS患者中非杓型血壓的比例為84%，進(jìn)一步證實(shí)了該觀點(diǎn)[32]。Sasaki等報(bào)道，在對(duì)251例OSAS患者(杓型血壓患者118例，非杓型血壓患者133例)進(jìn)行持續(xù)43 m的隨訪過(guò)程中，共發(fā)生15例心血管事件(卒中、心臟衰竭等)，而相比于杓型血壓OSAS患者，非杓型血壓OSAS患者心血管事件發(fā)生率更高；多因素COX回歸分析亦顯示非杓型血壓是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=3.88，95%CI1.19～17.41，P<0.05)，表明非杓型血壓是OSAS患者不良預(yù)后的標(biāo)志[33]。目前認(rèn)為OSAS導(dǎo)致高血壓系由交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、化學(xué)感受器敏感性的改變以及內(nèi)皮功能受損的共同作用所致。

2.5 自主神經(jīng)紊亂 Sander等報(bào)道OSAS患者由于外周和中樞化學(xué)受體的活化可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、壓力反射敏感性的降低、心率和血壓的變異性增加等異常改變，鑒于腦脈管系統(tǒng)神經(jīng)支配的廣泛性，其交感神經(jīng)活動(dòng)性增強(qiáng)可影響大腦自我調(diào)節(jié)及血流量，從而誘發(fā)卒中[34]。

2.6 高凝狀態(tài) 高凝狀態(tài)是OSAS患者心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)以下機(jī)制產(chǎn)生，在夜間達(dá)到高峰，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成和繼發(fā)的腦血管事件：(1) 凝血相關(guān)機(jī)制的改變：呼吸暫停時(shí)，血氧飽和度降低引起炎性因子[35]、兒茶酚胺和血漿組織因子水平升高及血小板活化[36，37]，促使交感神經(jīng)興奮及廣泛的微血管內(nèi)皮損傷，從而改變毛細(xì)血管血流量，最終導(dǎo)致高凝狀態(tài)。(2)纖溶活性減弱：Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor-1，PAl-1)作為絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，通過(guò)與組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)形成復(fù)合物，使t-PA失活，抑制纖溶酶形成，纖溶活性明顯減弱。研究表明OSAS患者血液中的PAl-1濃度較正常對(duì)照組明顯升高，且與AHI呈正相關(guān)[38]。(3)血液粘稠度增加：OSAS 患者長(zhǎng)期間歇性缺氧使促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)反應(yīng)性增加，引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，導(dǎo)致紅細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)水平升高、血液黏滯度增加，造成血流緩慢，甚至停滯，血小板易聚集[39]，從而增加卒中的發(fā)生率。

2.7 卵圓孔未閉 隱源性卒中發(fā)生于部分卵圓孔未閉患者，Lau等報(bào)道OSAS患者卵圓孔未閉的發(fā)病率(47.1%)顯著高于正常人群(26%)[40]。通常情況下，大多數(shù)卵圓孔未閉為良性改變，未見(jiàn)分流，而OSAS患者在呼吸暫停發(fā)作時(shí)由于其胸腔內(nèi)負(fù)壓升高、回流至右心房的血流量增加從而促進(jìn)了右向左分流，該現(xiàn)象尤見(jiàn)于長(zhǎng)病程O(píng)SAS患者，可能與更為嚴(yán)重的夜間血氧飽和度降低有關(guān)，其間歇性缺氧會(huì)造成肺血管收縮，迅速增加心臟收縮時(shí)的肺動(dòng)脈壓，促進(jìn)了右向左分流。究其卒中的發(fā)病機(jī)制，卵圓孔未閉合并OSAS促進(jìn)右向左的分流和反常栓塞的發(fā)生，從而增加了卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前多認(rèn)為覺(jué)醒型卒中和卵圓孔未閉相關(guān)，越來(lái)越多關(guān)于覺(jué)醒型卒中發(fā)生于OSAS患者的報(bào)道證實(shí)其可能系由卵圓孔未閉作用所致[41]。

3 CPAP對(duì)OSAS合并卒中的療效

CPAP作為OSAS治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是治療 OSAS合并卒中的主要方法。CPAP治療有助于改善卒中患者的情緒抑郁和動(dòng)脈血壓，促進(jìn)功能恢復(fù)，并降低其死亡率。Minnerupt等將50例非OSAS的卒中患者隨機(jī)分成CPAP治療組和對(duì)照組，治療組在卒中后1 d開(kāi)始接受持續(xù)3 d的CPAP治療，若治療后AIH>10/h，再予以4 d CPAP治療，結(jié)果示兩組間護(hù)理工作量未有差別，但治療組NIHSS明顯改善，提示急性卒中患者早期予以CPAP治療的可行性[42]。Ryan等觀察了CPAP治療對(duì)卒中合并OSAS患者的康復(fù)療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPAP治療1 m后患者的運(yùn)動(dòng)功能和康復(fù)預(yù)后明顯改善[43]。在Parra等所做的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入140例卒中后3～6 d且合并OSAS的患者(AIH>20次/h)，隨機(jī)分成CPAP治療組和常規(guī)治療組，1 m后發(fā)現(xiàn)CPAP治療組較常規(guī)治療組神經(jīng)功能的改善更為明顯，且出現(xiàn)心血管事件的平均時(shí)間更長(zhǎng)，24 m后常規(guī)治療組由心血管事件(再發(fā)卒中，心肌梗死等)所致的死亡率明顯高于CPAP治療組[44]。以上研究結(jié)果表明CPAP治療對(duì)急性期、亞急性期或慢性期卒中均有療效。另一方面，卒中患者接受CPAP治療的依從性不佳(15%～80%)，究其原因主要包括癥狀的好轉(zhuǎn)、認(rèn)知的改變、卒中后抑郁及身體殘疾造成的不便等因素。因此，提高卒中患者使用CPAP的依從性是提高療效的關(guān)鍵，對(duì)此可通過(guò)健康宣教、改良面罩等措施。

4 OSAS合并卒中的預(yù)后

與未合并OSAS卒中患者相比，OSAS合并卒中者的預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。Sahlin等進(jìn)行了一項(xiàng)持續(xù)10 y的隨訪研究，在校正混雜因素后顯示重度OSAS合并卒中患者(AHI≧15次/h)較未合并OSAS卒中患者的死亡率增加75%[44]。Rola等為期2 y的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，相較于不合并OSAS的TIA或卒中者，OSAS可顯著增加TIA和卒中患者的腦血管事件再發(fā)率[45]，此外，魯文莉等報(bào)道OSAS可加重腦梗死患者的認(rèn)知功能，涉及視空間與執(zhí)行、命名能力、注意力、語(yǔ)言能力、定向力等諸多認(rèn)知域不同程度的損害[46]。

總之，多項(xiàng)流行病學(xué)及臨床研究證實(shí)OSAS是導(dǎo)致卒中發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制可能涉及房顫、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能受損、動(dòng)脈粥樣硬化，大腦血流量改變、高血壓、高凝狀態(tài)等諸多因素。此外OSAS亦明顯影響卒中的預(yù)后，并增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)CPAP治療使其有所緩解。然而，鑒于目前對(duì)OSAS所致卒中發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未完全，故進(jìn)一步明確二者之間的關(guān)系并予以相應(yīng)干預(yù)對(duì)于卒中的防治具有非常重要的指導(dǎo)意義。