凍融胚胎移植后第14天血清β-hCG與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

劉杰杰，郭培培，魏兆蓮

β人絨毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin，β-hCG)是胚胎滋養(yǎng)層合體細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，也是胚胎或胎兒釋放到母體的第一個(gè)激素信號(hào)，貫穿整個(gè)妊娠過(guò)程。有文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道，早孕期β-hCG值與妊娠早期不良妊娠結(jié)局及妊娠中、晚期小于孕齡兒、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。該研究通過(guò)分析凍融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平與妊娠早、中、晚期妊娠結(jié)局的關(guān)系，旨在探討胚胎移植后孕早期血清β-hCG水平與凍融周期胚胎移植不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2017年1月～2018年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心行凍融胚胎移植1 331例單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 因輸卵管因素、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、男方不育、不明原因不孕等行體外受精的不孕女性；② 行凍融胚胎移植周期；③ 移植后第14天在本中心查血清β-hCG>10 mIU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 超聲證實(shí)多胎妊娠或多胎妊娠自然減為單胎者；② 隨訪資料不全或失訪者(失訪率0.4%)。

1.2 研究方法

1.2.1內(nèi)膜準(zhǔn)備方案 ① 自然周期：陰道超聲監(jiān)測(cè)排卵，排卵日后第5天行凍融胚胎移植，地屈孕酮10 mg×2次/日進(jìn)行黃體支持；② 人工周期：月經(jīng)周期第3天開(kāi)始給予補(bǔ)佳樂(lè)或芬嗎通促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，根據(jù)內(nèi)膜情況調(diào)整藥物劑量，內(nèi)膜厚度達(dá)到8～12 mm時(shí)，給予黃體酮60 mg/日肌注轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，5 d后行胚胎移植，繼續(xù)黃體支持治療。

1.2.2血清β-hCG測(cè)定 胚胎移植后第14天抽取患者外周靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)并記錄β-hCG值[美國(guó)貝克曼公司，DXI800，Access Total β-hCG(5th IS)檢驗(yàn)試劑盒]。

1.2.3妊娠結(jié)局隨訪 由本中心專(zhuān)人負(fù)責(zé)定期電話隨訪所有成功妊娠患者至妊娠結(jié)束(包括分娩日期、分娩孕周、妊娠合并癥和并發(fā)癥、胎兒性別和體質(zhì)量等)，并記錄完整隨訪資料。

1.2.4妊娠結(jié)局及分組 孕早期妊娠結(jié)局分為生化妊娠和臨床妊娠，其中臨床妊娠包括持續(xù)妊娠、早期流產(chǎn)和異位妊娠(早期流產(chǎn)和異位妊娠屬不良妊娠結(jié)局)。

表1 FET 14 d β-hCG水平與早期妊娠結(jié)局[n(%)]

判定標(biāo)準(zhǔn)如下：生化妊娠為血清β-hCG>10 mIU/ml，但超聲檢查未見(jiàn)孕囊(包括宮內(nèi)和宮外)者；臨床妊娠為血清β-hCG陽(yáng)性且超聲檢查發(fā)現(xiàn)孕囊者；早期流產(chǎn)為血清β-hCG陽(yáng)性且超聲提示有孕囊，但未及原始心管搏動(dòng)或有搏動(dòng)但于12周內(nèi)胚停和自然流產(chǎn)者；異位妊娠為超聲或手術(shù)和病理證實(shí)孕囊位于子宮外者。妊娠中晚期結(jié)局包括晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、胎盤(pán)早剝、前置胎盤(pán)、妊娠合并甲減、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)少、低出生體質(zhì)量?jī)杭熬薮髢喊l(fā)生率，其中過(guò)期產(chǎn)僅有1例。

2 結(jié)果

2.1 β-hCG水平與早期妊娠結(jié)局的關(guān)系符合納入標(biāo)準(zhǔn)的孕婦共1 331人，由表1可見(jiàn)，隨血清β-hCG水平的增加，臨床妊娠率從7.58%逐漸增加至100%，生化妊娠率則由92.42%降至0%，間經(jīng)趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，兩者線性和線性組合值為108.893(P<0.001)；同時(shí)持續(xù)妊娠率從0%上升至79.23%，早期不良妊娠率從100%降至20.77%，間經(jīng)趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，兩者線性和線性組合值為42.351(P<0.001)；表明隨血清β-hCG值的增加，臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率逐漸增加，生化妊娠率和不良妊娠率逐漸降低。

由ROC曲線可見(jiàn)(圖1、2)，血清β-hCG預(yù)測(cè)生化妊娠/臨床妊娠的臨界值為557.355 mIU/ml，ROC曲線下面積(AUC)為0.987，敏感度為0.926，特異度為0.981；預(yù)測(cè)不良妊娠/持續(xù)妊娠臨界值為2 200 mIU/ml，AUC為0.604，敏感度為0.545，特異度為0.646。

圖1 β-hCG水平與生化妊娠/臨床妊娠的ROC曲線

2.2 β-hCG水平與妊娠中晚期結(jié)局的關(guān)系隨訪至妊娠中、晚期的繼續(xù)妊娠孕婦共951例，按統(tǒng)計(jì)學(xué)的四分位法分為低β-hCG組，β-hCG≤1 514 mIU/ml；正常β-hCG組，1 514<β-hCG≤2 338 mIU/ml；正常稍高β-hCG組，2 338<β-hCG≤3 319 mIU/ml；高β-hCG組，β-hCG>3 319 mIU/ml 。各組間一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 各組患者一般情況比較

表3 各組妊娠中、晚期臨床結(jié)局比較[n(%)]

胎盤(pán)早剝、前置胎盤(pán)、妊娠合并甲減、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)少因?yàn)槔龜?shù)少同時(shí)劃為其他組；與正常稍高β-hCG組比較：*P<0.008 3；與高β-hCG組比較：#P<0.008 3

圖2 β-hCG水平與不良妊娠/繼續(xù)妊娠的ROC曲線

由表3可見(jiàn)，隨血清β-hCG水平的升高，低β-hCG 組、正常β-hCG 組、正常稍高β-hCG組和高β-hCG組的妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率(10.97%、5.86%、2.52%、3.36%)及低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率(7.02%、3.49%、1.75%、1.29%)逐漸降低，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008 3)，而新生兒平均出生體質(zhì)量[(3 257.54±593.89)、(3 386.90±507.65)、(3 419.04±506.44)、(3 413.31±597.97)]則隨血清β-hCG水平的升高逐漸增加，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008 3)。各組間晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)、分娩孕周、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、正常出生體質(zhì)量?jī)骸⒕薮髢喊l(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 血清β-hCG水平對(duì)凍融胚胎移植孕早期妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值不孕不育是一個(gè)常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題，患者常不同程度伴有焦慮、抑郁等心理障礙[3]。輔助生殖技術(shù)(ART)在給不孕患者帶來(lái)了希望的同時(shí)，也因臨床結(jié)局的不確定性加重了患者的焦慮、抑郁等不良情緒，并影響妊娠結(jié)局。因此孕早期及時(shí)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局不僅可緩解患者的焦慮、緊張等不安情緒，還可指導(dǎo)醫(yī)師有選擇的加強(qiáng)妊娠期管理，盡早干預(yù)和預(yù)防可能出現(xiàn)的不良妊娠結(jié)局。

β-hCG是分子量36 700的糖蛋白，亞基羧基端最后24個(gè)氨基酸片段為其所特有。受精后6日滋養(yǎng)細(xì)胞開(kāi)始分泌β-hCG，受精10日可自母體外周血中檢出，妊娠10周濃度達(dá)高峰，持續(xù)10日開(kāi)始下降，產(chǎn)后2周內(nèi)消失[4]，血清β-hCG是預(yù)測(cè)妊娠和早孕不良妊娠的可靠指標(biāo)[5-6]。有文獻(xiàn)[6]報(bào)道，血清β-hCG預(yù)測(cè)生化妊娠/臨床妊娠臨界值為213.15 U/L，ROC曲線下面積(AUC)為0.917，敏感度為0.848，特異度為0.906。本研究結(jié)果顯示：胚胎解凍移植后第14天血清β-hCG預(yù)測(cè)生化妊娠/臨床妊娠臨界值為557.355 mIU/ml，ROC曲線下面積(AUC)為0.987，敏感度為0.926，特異度為0.981；預(yù)測(cè)不良妊娠/持續(xù)妊娠臨界值為2 200 mIU/ml，AUC為0.604，敏感度為0.545，特異度為0.646。一般認(rèn)為，AUC<0.5沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值，0.5≤AUC<0.7具有較低的預(yù)測(cè)價(jià)值，0.7≤AUC<0.9具有中度預(yù)測(cè)價(jià)值，0.9≤AUC<1具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC=1預(yù)測(cè)價(jià)值最高。本研究結(jié)果表明，凍融胚胎移植后14 d血清β-hCG對(duì)生化妊娠/臨床妊娠具有高度預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)不良妊娠/持續(xù)妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，血清β-hCG數(shù)值低于557.355 mIU/ml時(shí)提示生化妊娠的發(fā)生，可充分告知，讓患者及家屬及時(shí)復(fù)查，查找原因。若為黃體功能不全，及時(shí)正確的給予黃體支持，免疫因素引起的生化妊娠可行免疫治療，精神過(guò)度緊張的要給予心理疏導(dǎo)等。值得注意的是，即使血清β-hCG大于557.355 mIU/ml，甚至高于2 200 mIU/ml，仍有少數(shù)病例發(fā)生不良妊娠。

3.2 胚胎移植后第14天血清β-hCG對(duì)中、晚期妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值有文獻(xiàn)顯示，孕早期血清β-hCG水平對(duì)妊娠期高血壓疾病有預(yù)測(cè)價(jià)值[7-8]，兩者呈正相關(guān)；且早孕期(11～13+6周)血清β-hCG水平與小于孕齡兒(SGA)及胎兒出生體質(zhì)量相關(guān)[9-11]，但上述文獻(xiàn)血清β-hCG檢測(cè)最早在孕10周。本研究選擇凍融胚胎移植后14 d行血清β-hCG檢測(cè)，判斷是否妊娠并探討其與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，可以更早地預(yù)測(cè)凍融胚胎移植的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示，血清β-hCG水平越低，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率越高；隨著血清β-hCG值的升高，低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率逐漸降低。血清β-hCG值較低時(shí)，低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生更高，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008 3)，并且隨血清β-hCG的升高，新生兒平均出生體質(zhì)量逐漸升高，低血清β-hCG組胎兒體質(zhì)量最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008 3)，與Sirikunalai et al[9]和Barjaktarovic et al[10]的結(jié)論一致，但與 Cignini et al[11]的結(jié)論不一致。孕早期胎盤(pán)形成階段低水平β-hCG患者可能存在子宮螺旋動(dòng)脈重鑄及滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量不足，更容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷和妊娠期高血壓疾病。同時(shí)，孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量不足、胎盤(pán)功能相對(duì)低下時(shí)，胎兒血供不足，更容易導(dǎo)致胎兒體質(zhì)量減少和低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率增高。而伴隨著滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量的增多和血清β-hCG水平的增高，胎兒血供增加，胎兒體質(zhì)量亦明顯增加。因此，臨床對(duì)孕早期血清β-hCG值偏低的孕婦應(yīng)警惕妊娠期高血壓疾病和低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生，加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，盡早干預(yù)，以改善母兒預(yù)后。

本研究結(jié)果同時(shí)顯示，孕早期β-hCG水平與晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期糖尿病、巨大兒發(fā)生率等其他妊娠并發(fā)癥間并無(wú)相關(guān)性，其結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，凍融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平對(duì)生化妊娠/臨床妊娠及部分中晚期妊娠結(jié)局具有高度預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)血清β-hCG較低時(shí)應(yīng)警惕孕晚期妊娠期高血壓疾病及低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生，盡早進(jìn)行孕期干預(yù)，以改善妊娠結(jié)局。