強直性脊柱炎合并非霍奇金淋巴瘤1例

吳輝輝 ，楊光輝，鄭玥琪，何奕坤，胥曉芳，潘新，姚靜慧

患者，男，63歲，因“反復腰痛20余年，四肢水腫12 d”于2017年6月16日入院。患者20余年前出現反復腰痛，予物理治療，2007年開始逐漸出現頸肩僵硬疼痛，外院診斷為“強直性脊柱炎(AS)”，藥物治療效果欠佳。2014年開始予腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑治療，脊柱疼痛明顯減輕，維持25 mg皮下注射,1次/15d。2017年6月4日起患者逐漸出現四肢水腫伴紅疹，多發淺表淋巴結腫大(頸部、頜下、腋下、腹股溝)。否認內科疾病史、傳染病史，否認重大外傷手術史。入院查體：神清氣平，佝僂背，四肢散在紅色斑疹，頸部、頜下、腋下、腹股溝淋巴結腫大，直徑1～2 cm，質地硬、壓痛、移動度差。心、肺、腹無異常。Schober試驗陽性，指地距50 cm、枕墻距15 cm。頸肩、腰部僵硬，脊柱活動受限，四肢腫脹伴紅疹，無發熱。輔助檢查：(2014年5月外院)HLA-B27陽性。頸、腰椎正側位X線片：各椎體呈“竹節樣”改變，符合AS改變。骨盆正位X線片：雙側骶髂關節顯示不清，考慮AS。(2017年6月22日)骨髓細胞涂片：骨髓有核細胞增生活躍，粒紅二系增生活躍，巨系數目尚可，血小板少見。個別淋巴細胞形態異常，NHL骨髓浸潤不能除外。骨髓病理：骨髓滲血、出血，造血細胞與結構脂肪之比為2∶3，粒紅比約1∶1，粒紅兩系各階段細胞均可見到。結合免疫組織化學標記偶見小灶T淋巴細胞浸潤，巨核細胞0～10個/HPF，纖維母細胞輕度增生。骨髓穿刺組織示：造血三系增生尚在正常范圍內，偶見小灶T淋巴細胞浸潤；免疫組化：CD34(少量+)、CD117(個別+)、CD20(小灶+)、CD79a(個別+)、UCHL-1(部分+)、CD3(灶+)、CD15(部分+)、MPO(部分+)、CD138(散在+)、CD68(+/-)CD61(散在+)、Ki-67(+20%)、網狀(+～++)、PAS(部分+)、普魯士藍(-)。骨髓流式細胞檢查：在CD45/SSC點圖上設門分析，未見明顯異常免疫表型的細胞。淋巴結(右腹股溝)病理報告(2017年4月28日)：小至中等大淋巴樣細胞高度增生伴部分形態非典型，結合免疫表型，考慮為外周T細胞淋巴瘤，非特殊型。免疫組化：CD3(+)、CD5(±)、CD4(+)、CD45RO(+)、Ki-67(40%+)、CD20(-)、CD79α(-)、CD23(-)、CD15(-)、CD30(-)、CD8(-)、κ(-)、λ(-)、CD56(-)、CD138(-)、TIA-1(-)、Peforin(-)、GranzymeB(-)、EBER(-)。最終診斷：(1)強直性脊柱炎；(2)外周T細胞非霍奇金淋巴瘤。轉入血液科，每月行CHOP方案化療，前期效果尚可，淋巴結較前明顯縮小，2017年12月因并發重癥肺炎死亡。

討 論AS的具體發病機制目前尚不明，普遍認為遺傳因素占主導地位，多與特定免疫遺傳表型相關，特別是主要組織相容性復合體(MHC) 區域的許多基因與AS的研究較多[1-2]。但遺傳因素不能完全解釋AS的發病，環境因素也起一定作用，微生物的感染近年來也是研究的熱點[3]。外周T細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組有成熟T細胞免疫表型的異質型形態改變的侵襲性腫瘤，占所有NHL的22%～25%[4]。國內病例報道以AS合并白血病居多，國外則多為放射線治療后繼發白血病、淋巴瘤等。結合本病例，AS合并NHL的具體原因還不完全清楚，尚無定論。Au等[5]發現，HLA-B27基因攜帶者患急性白血病的風險可能增加，HLA-B27基因攜帶者如罹患AS則易出現淋巴系統惡性腫瘤。目前國外已有研究證明慢性炎性反應和自身免疫與腫瘤的發生有關，同時治療藥物也可能參與[6]。例如AS的藥物治療目前主要以非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風濕藥(DMARDs)、腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑等為主。尤其是TNF-α拮抗劑問世以來，其導致惡性腫瘤的可能性一直備受爭議，至今報道中以使用TNF-α拮抗劑后合并淋巴瘤較為多見，而本病例使用TNF-α拮抗劑療程較長，與之符合。然而目前越來越多的研究均表明，使用生物制劑并不會增加惡性腫瘤發生率[7]。

近年大量研究提示，受體酪氨酸激酶(RTKs)在自身免疫性疾病合并惡性血液病發病機制內在聯系中有重要作用。TAM受體與自身免疫性疾病的發生、發展密切相關，該信號通路發生異常會導致機體免疫狀態的改變[9]。針對風濕病合并惡性腫瘤，尤其是血液腫瘤的風險關系，仍需進行大樣本的隊列研究，從遺傳基因、分子免疫學等角度進一步闡明發病機制。