近視的藥物治療和光學矯正研究新進展

熊雪薇綜述 周煉紅審校

近視是全球發病率最高的屈光不正。過去60年內，近視發病率快速增長，并呈現出低齡化趨勢。發病年齡提前，發病后呈進展態勢，大大增加了高度近視的發生率，高度近視病理性改變、高度近視并發癥也隨之增多[1]。這種日益增長的公共衛生負擔，促使近視治療也成為研究的熱點。對于近視的治療，目前國內外均沒有統一認可的方法和標準。越來越多的研究肯定各種光學矯正和藥理學治療的益處，但缺少明確的證據證明何種治療方法能很好地控制眼軸增長。因此，探索確切有效的近視治療方法具有重要的意義。

1 近視藥物治療

1.1 阿托品 阿托品為M膽堿受體阻滯劑，是一種已被證實了能緩解近視發展的長期有效藥[2]。Huang等[2]的16項兒童近視治療干預措施的療效比較研究認為無論是在控制屈光度進展方面，還是在控制眼軸增長方面，較為有效的干預措施是藥物治療，即M膽堿受體阻滯劑，如阿托品和哌侖西平。Lin等[3]的研究認為通過作用于視網膜和脈絡膜上豐富的M3型毒蕈堿受體，阿托品能達到調控眼球生長、延緩眼軸增長的效果，進而緩解近視發展。基于有關學者的緊張調節學說，也有研究認為阿托品是通過拮抗睫狀肌上的M型受體，使緊張的睫狀肌完全麻痹失去原有的調節張力的作用，從而緩解近視的進一步發展[4]。

Barathi等[5]的研究對經阿托品治療的透鏡離焦性近視組和對照組大鼠的視網膜進行定量iTRAQ蛋白組學分析，確定了3 882種獨特的蛋白，并發現與對照組相比離焦性近視組有30種蛋白質上調，28種蛋白下調。同時經MetaCore路徑分析揭示了γ-氨基丁酸(GABA)的水平對近視的影響，GABA轉運蛋白1(GAT-1)的水平在近視鼠眼視網膜中升高，經阿托品治療后水平顯著降低，提示了GABA能信號通路參與了阿托品緩解近視的作用。

長期使用阿托品會發生畏光、視物模糊、過敏性結膜炎、口干、皮膚潮紅等不良反應，并且瞳孔散大后，強光直射入眼內還可能對視神經和視網膜造成危害[6]。這些不良反應都限制了阿托品在臨床上的應用。不同濃度的阿托品制劑治療近視的療效及安全性存在差異[7]。0.1%的高濃度阿托品的不良反應發生率高于0.01%的低濃度阿托品，但對近視屈光度、眼軸長度增長的控制效果更佳。而低濃度阿托品的安全性以及患者對藥物的耐受性和治療的依從性則更好[8]。而Chia等[9]關于停用阿托品1年后眼部參數變化的研究顯示，不同濃度阿托品停用后會都出現近視反彈。0.5%眼、0.1%眼與0.01%眼相比近視進展更大，眼軸增長也較大，0.01%阿托品控制近視的效應更加持久。

目前阿托品被證實可以阻止部分動物模型和人類的近視發展，但阿托品抗近視作用的機制尚不完全明確。阿托品長期用藥的最低有效濃度，以及何種用藥方式才能達到最佳控制效果，其具體標準尚未形成，相關領域還需要進一步的研究加以完善。

1.2 多巴胺受體激動劑 視網膜多巴胺是一種與近視發展密切相關的信使，對調控視網膜相關神經遞質的釋放起重要作用[10]。形覺剝奪性近視(FDM)模型中多巴胺及其代謝產物二羥苯乙酸(DOPAC)的水平降低，恢復期時水平又回升，提示多巴胺與近視發展的相關性[11]。Dong[12]的研究發現結膜下注射非選擇性多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡，可在一定程度上抑制形覺剝奪性近視的發展，且呈劑量依賴性。有關實驗顯示阿撲嗎啡對D2受體的親和力是D1受體的22倍，且阿撲嗎啡抑制形覺剝奪性近視主要通過D2受體[13]。

關于多巴胺D2受體部分激動劑阿立哌唑的新近研究發現，高劑量的阿立哌唑可部分抑制形覺剝奪性近視[14]，阿立哌唑作為多巴胺系統穩定劑，既可以產生功能性激動作用又可以產生功能性拮抗作用，其功能主要取決于周圍神經遞質的水平。阿立哌唑獨特的藥理學作用可為近視治療提供新的靶點。但對于正常眼的屈光發育，高劑量的阿立哌唑并無作用，這種現象可能與多巴胺D2受體的功能在近視形成過程中發生改變有關。

目前研究多巴胺對近視作用的實驗數量不在少數，但可能是參與多巴胺合成代謝的因素在近視形成過程中的作用不同，或是實驗過程中動物模型的選擇，藥物劑量及注射方式的差異，導致很多研究結果均不一致。但多巴胺對近視有保護作用是得到公認的。

1.3 7-甲基黃嘌呤 7-甲基黃嘌呤是咖啡因和可可堿的代謝產物，是一種非選擇性腺苷受體(ADOR)拮抗劑。ADOR屬于G蛋白偶聯受體家族，其中的A2A亞型與視覺發育密切相關，主要分布于視網膜神經色素上皮和鞏膜成纖維細胞中。在腺苷與A2A結合后會促進神經遞質如乙酰膽堿、多巴胺等的釋放[15]。有關7-甲基黃嘌呤的動物實驗發現，服用7-甲基黃嘌呤的實驗兔的后鞏膜羥脯氨酸和脯氨酸含量增加明顯，后鞏膜膠原纖維直徑顯著增粗，但前鞏膜不明顯[16]。7-甲基黃嘌呤組豚鼠的形覺剝奪誘導的近視和眼軸增長明顯低于安慰劑對照組[17]。

Trier等[18]關于口服7-甲基黃嘌呤(7-MX)治療近視的臨床試驗，以68例近視兒童為試驗對象，接受安慰劑或7-MX藥片治療12個月，結果顯示屈光度增加量和眼軸增長量差異無統計學意義。在繼續接受12個月的7-MX藥物治療后，與僅接受12個月7-MX治療的兒童相比，接受了24個月7-MX治療的兒童眼軸增長量顯著減少。在7-MX治療期間，近視的進展和眼軸的生長速度減緩，然而停止治療后，近視進展速度和眼軸生長速度繼續保持不變。該研究的結果認為7-MX有一定地緩解兒童眼軸增長和近視發展的效果，就目前的研究結果來看7-MX治療是比較安全的，治療期間也沒有發現不良反應。因此建議有關7-MX的臨床研究持續到18～20 歲，近視進展自然停止為止。

有最新研究認為乙酰膽堿拮抗劑和多巴胺受體激動劑對近視發展的抑制作用都是通過調控ADOR實現的，7-甲基黃嘌呤主要通過重塑后極部鞏膜而阻止形覺剝奪性近視的形成[17]。目前對7-甲基黃嘌呤的研究尚處于初級階段，對于7-甲基黃嘌呤的最適劑量，是否有眼部不良反應以及長期用藥的安全性都需要進一步的研究和觀察，但7-甲基黃嘌呤用于近視治療依然可觀。

1.4 鞏膜膠原 鞏膜重塑在近視的發生發展中起著重要的作用。近視發生后眼球鞏膜組織膠原降解增多、生成減少，結構較正常鞏膜薄。鞏膜膠原纖維排列較紊亂，多為板層結構且膠原纖維直徑變細，Ⅰ型膠原蛋白含量降低，多為直徑小且不成熟的膠原纖維[16]。因此，改變鞏膜的生物力學效應，增強鞏膜的抗拉伸能力及膠原含量可作為治療近視眼軸增長的新方向。

鞏膜膠原交聯療法以核黃素紫外光[19]、京尼平[20]、羥甲基甘氨酸鈉(SMG)等生物制劑作為交聯劑與鞏膜膠原組織中的自由氨基產生交聯反應，使鞏膜膠原分子間聯系更加緊密。鞏膜組織的機械力提高，抗牽拉能力增強，從而達到對抗眼軸增長，治療近視的目的。

Tenon囊下可降解水凝膠注射為鞏膜成纖維細胞的遷徙和細胞外基質的增生提供了支架，水凝膠具有良好的生物相容性，成纖維細胞可以遷徙其中并沉淀形成新的基質，鞏膜的厚度增加，減少鞏膜蠕變，從而起到對抗近視性鞏膜改變，控制近視眼軸增長的作用[15]。

1.5 葛根素 葛根素是一種異黃酮類化合物，蔡曉靜等[21]的研究發現葛根素滴眼液能減輕近視患者屈光度和眼軸增長的幅度,其作用與消旋山莨菪堿相當，同時還發現滴用葛根素滴眼液患者的屈光度增幅隨著眼壓的降低而減小，因此認為葛根素滴眼液緩解近視發展的作用與其降眼壓功能有關。

葛根素具有β-受體阻滯作用，可使睫狀肌上皮細胞活性降低，減少房水生成，達到降低眼壓的目的，同時還可以減弱血液中兒茶酚胺對房水分泌細胞的刺激作用，相應地也降低了眼壓。也有研究發現葛根素能夠調節基質金屬蛋白酶(MMP)的表達從而影響鞏膜的重塑，延緩眼軸的增長。眼壓高的近視眼患者近視進展的更快，高度近視與眼壓的關系更密切，都表明了眼壓與近視的發生發展有著不可分割的關系。

2 近視光學矯正

2.1 雙光鏡 雙光鏡矯正近視最早起源于20世紀40年代，早期的研究認為雙光鏡對阻止近視的發展有一定的效果，但僅針對有近點內隱斜的兒童。而后Goss等在美國休斯頓最早進行的前瞻性近視控制隨機對照研究，將20例兒童隨機分成單焦點眼鏡組、+1.00D雙光鏡組和+2.00D雙光鏡組，隨訪3年后發現各組近視進展量差異不大，分別為-0.33D、-0.37D、-0.30D，組間差異無統計學意義。

雙光鏡是否具有延緩近視進展的效果至今仍然存在著爭議，Cheng等[22]進行的為期3年的隨機臨床試驗，認為與單光鏡相比，雙光鏡能減緩兒童近視的進展，且對于低調節滯后的兒童更有效。而雙光鏡相關研究的薈萃分析挑選了3項高質量隨機對照試驗共計319例進行分析，結果顯示單焦點眼鏡組和雙光鏡組在最終隨訪時屈光度進展的加權平均差為0.22(P=0.35)，組間差異無統計學意義。為了平均隨訪時間不同帶來的影響，該研究還分別對6個月、12個月、18個月、24個月和>30個月的屈光度進展的加權平均數差進行了合并分析。結果顯示雙光鏡緩解近視發展似乎存在時間效應，差異量從6個月開始到18個月逐漸增強，而后又逐漸下降，但各個隨訪時間點上的差異也無統計學意義，分析認為這可能與學齡期兒童近視進展隨年齡增大而趨緩有關[23]。目前的研究結果比較傾向于雙光鏡并沒有顯著延緩近視發展的效果這一觀點。而且雙光鏡具有外形不美觀，不能提供舒適的中距離視覺體驗，存在視野跳躍等缺陷，因此雙光鏡的臨床應用較少。

2.2 多焦漸進鏡 基于近視眼發生的調節理論和離焦理論，多焦漸進鏡的設計采用了從遠光區到近光區逐漸改變鏡片前表面曲率半徑的原理，不僅能使患者在各個距離上獲得清晰視力[24]，且在相同的距離下佩戴多焦漸進鏡后患者所需的調節力僅為佩戴普通單焦眼鏡時的1/3或1/2，起到了減少調節力的作用[25]。

孫艷麗等[26]關于不同矯正方式對視網膜周邊屈光狀態影響的研究，以40例受試者的右眼作為測量眼，采用自身對照橫斷面研究的方式，分別在佩戴多焦漸進鏡和單光鏡的狀態下測量中心凹、鼻側和顳側視網膜10°、20°、30°共7個角度的周邊相對屈光度(RPRE)，M值和J180、J45的值。經分析發現M值、RPRE值均隨偏心角度增大，遠視性離焦量增加，且周邊6個角度間的差異均有統計學意義。但與單光鏡比較，多焦漸進鏡矯正狀態下的M值和RPRE值更偏向近視性離焦。

周邊視網膜相對中心凹偏遠視性離焦使得眼軸增長是引起近視發生的主要危險因素[27]。多焦漸進鏡能在各個距離獲得清晰視力的基礎上，還能減少部分周邊遠視性離焦量,使其向近視性離焦偏移，理論上應該能控制眼軸增長和近視進展[28]。然而近視的發生發展是多因素作用的結果，多焦漸進鏡在近視發展的控制上只能起到一定的作用。

調節、集合、縮瞳反應是視近時的三聯運動，長期佩戴多焦漸進鏡理論上有加重隱匿性外斜視的風險。宋冰清[29]的研究將108例患者分為內隱斜組和非內隱斜組，再按照隨機數字表法將其分為單光鏡組和+1.50D漸進多焦組。隨訪1年后比較各組近視進展量，結果顯示內隱斜組和非內隱斜組佩戴多焦漸進鏡的患者近視加深度數與單光鏡組比，差異都有統計學意義(P<0.001或P<0.05)。此結果支持漸進多焦鏡片具有緩解近視進一步發展的作用，并且對于內隱斜患者漸進多焦鏡片緩解近視進展的效果更好，是漸進多焦鏡片的最佳適應證之一。但該試驗的隨訪時間較短，漸進多焦鏡片對眼位的長期作用還需更多的觀察研究。

除不適于外隱斜患者外，漸進多焦鏡片也不適用于基礎近視較深者及兩眼屈光參差較大者。使用漸進多焦鏡片向兩側視物時漸進區屈光度的變化會帶入不規則性散光，使視物變形、泳動。為了適應多焦漸進鏡的使用方法，患者看遠處時注視點在鏡片上方，看近處時習慣性頭后仰和眼球下轉也會引起眼球形態的變化[26]。因此關于多焦漸進鏡緩解近視進展的長期作用及最佳適應證的問題還需要進一步的探索。

2.3 角膜塑形鏡 角膜塑形鏡被認為是一種控制近視發展效果較好的矯治方法，戴鏡后可明顯提高裸眼視力，降低角膜曲率。通過對角膜形態的重塑，使角膜中央平坦，造成周邊視網膜近視性離焦被認為是其緩解近視發展的原理。有關角膜塑形鏡帶鏡后等效球鏡變化量的影響因素的研究分析發現，角膜塑形鏡對不同程度的近視控制效果不同。角膜塑形對于年齡越大，基礎眼軸長，近視度數越高的患者，近視控制效果更好[30]。

3 小 結

探索有效的近視治療方法具有重要的社會意義，目前臨床上常見的近視治療手段有藥物治療、戴鏡治療、手術治療等。藥物治療被認為是較為有效的干預措施[2]，其中低濃度阿托品類藥物，如果能控制好適當的風險—效益比，降低臨床視覺不良反應，可顯著減少近視進展達50%，具有較高的臨床適用價值。在上述諸多新藥中，無論是多巴胺激動劑、7-甲基黃嘌呤，還是鞏膜膠原膠聯療法、Tenon囊下可降解水凝膠注射法，大多都處于動物實驗階段，研究樣本較少，控制近視發展的機制還有待進一步研究。因此，需要大量的動物實驗和臨床試驗來找到最低有效劑量或最適劑量，來優化治療參數。還需要長時間觀察是否具有眼部不良反應，療效是否會反彈，以及長期用藥安全性。多焦鏡片能在減緩兒童近視發展中起到一定作用，并進一步幫助理解眼球生長的生理機制。但多焦鏡片對眼位的長期作用及最佳適應證還需更多的觀察研究。角膜塑形鏡在一定程度上可以減慢眼軸伸長，卻也有感染性角膜炎的潛在風險。近視控制的方法多種多樣但各有利弊，研究的重點不應局限于治療上，近視發生發展機制的突破也將有助于近視的治療。

近視是一種復雜的多因素眼部疾病，與遺傳、環境都有密切的聯系。有關近視發病機制的學說種類繁多，如調節學說、離焦學說、視網膜神經遞質相關學說、鞏膜塑形學說、基因調控學說等，但近視發生發展的分子生物學機制任然沒有完全清楚。因為近視發病機制的不明確，近視治療也缺乏針對性，目前尚無特效的治療近視的方法。如果未來研究能夠明確近視發生機制，近視的控制及治療也將獲得突破性進展。