索馬魯肽口服劑：開啟GLP-1受體激動劑的新時代

李艷梅，唐祎偌，夏旋

三峽大學醫學院生理與病理生理學系，湖北 宜昌 443002

2017年12月5日，諾和諾德公司研發的胰高糖素樣肽1受體激動劑(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist,GLP-1RA)——索馬魯肽(semaglutide)注射劑(每周1次)是美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)以全票(16:0)通過批準上市[1]。這是繼艾塞拉肽周制劑(2014年3月)、阿必魯肽(albiglutide，2014年4月)、度拉糖肽(dulaglutide，2014年10月)第四個GLP-1RA周制劑，這大大增加用藥的便捷性。SUSTAIN系列研究證明，索馬魯肽注射劑是降糖幅度最大[糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c,HbA1c)降幅-1.6%]，安全性較好、能降低心血管事件的新型GLP-1RA[2-3]。但是注射療法畢竟是有創、有痛苦、依從性較低的給藥方式。2019年9月20日，諾和諾德公司的索馬魯肽口服制劑(每日1次)正式批準上市，這也是首個上市的GLP-1RA口服制劑，這大大增加患者的依從性，這是GLP-RA治療史上的一次飛躍。本文將重點從索馬魯肽口服制劑的療效、藥物相互作用、肝腎功能不全的注意事項等方面，來闡述索馬魯肽口服劑的研究進展。

1 索馬魯肽口服制劑的來源

由于多肽、蛋白質容易受到消化道的酶、胃酸的滅活，大分子難于穿透胃腸道黏膜，生物利用度低，即便口服可能需要極大的劑量，費效比過高。但是隨著制藥技術的革新，一系列遞送媒介可以較好地將藥物(肽類、蛋白質、寡聚糖、寡核苷酸)傳遞到腸道黏膜，避免被胃酸侵蝕和酶解，同時遞送媒介與黏膜脂質雙分子層的相互作用、轉運藥物穿入細胞，且和藥物本身不相互作用。這樣取得了大分子蛋白皮下注射相同的給藥效果。其中較為著名的就是美國Emisphere公司研發的Eligen技術(曾研發口服胰島素)，最突出的產品是吸收促進劑——基于辛酸的8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉[(caprylic acid based compound sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate,SNAC]，將SNAC與索馬魯肽連接包埋后，可以增加索馬魯肽的親水端插入進入細胞膜(具體方式不詳)，然后一旦進入血液，就與之分離，不影響其藥理作用[4-5]。

不同劑量的SNAC與索馬魯肽的配方是否會影響到索馬魯肽的藥代動力學呢？答案是否定的。Granhall C等人對135例健康受試者中按照隨機、雙盲、安慰劑對照設計原則，對比索馬魯肽與SNAC包埋制劑(2mg/300mg、5mg/300mg、10mg/300mg、20mg/600mg、15mg/450mg、10mg/600mg、5mg/150mg)，以及安慰劑與SNAC包埋。同時，用索馬魯肽(20～40mg/300mg SNAC)對23例2型糖尿病(男性)干預，觀察索馬魯肽的藥代動力學影響，結果發現：不同配方的安全性和耐受性在健康人和糖尿病都是良好的。主要不良反應就是輕度胃腸道反應；其中300mg SNAC組的索馬魯肽血藥濃度較高，40mg組比20mg組的血藥濃度高出2倍多。健康人與2型糖尿病患者的索馬魯肽的藥代動力學無差異。所有組的藥物半衰期都是1周左右。這些研究提示，索馬魯肽的大小劑型SNAC包裝都是安全、有效的[6-9]。

因此，2008年06月，諾和諾德和Emisphere公司簽訂合作協議，Emisphere公司將授權諾和諾德使用Eligen技術開發GLP-1類似物口服制劑—索馬魯肽，諾和諾德因此啟動了PIONEER項目的系列研究(PIONEER 1～10)，為推動索馬魯肽口服劑進入市場做了大量臨床試驗。

2 索馬魯肽口服制劑的療效證據

2.1 索馬魯肽的單獨使用證據2018年，Davies D等人率先實行了口服索馬魯肽單獨使用臨床試驗。通過隨機、平行對照、為期26周、來自于14個國家、100家臨床醫療機構632例2型糖尿病(病程5～7年，平均年齡56歲，HbA1c基線 8%左右)，單用飲食、運動、或二甲雙胍血糖控制不佳)對口服索馬魯肽、注射索馬魯肽、口服安慰劑做了比較。該研究分為口服2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg標準加量組(4周后上升到40mg)，40mg緩慢加量組(2周加量到40mg)，40mg快速加量組(2周劑量升級到40mg)，口服安慰劑組(雙盲)或每周1次皮下注射1.0mg，共26周。主要比較口服劑對比安慰劑的效果，次要比較口服劑對皮下注射的效果，如果患者既往使用二甲雙胍可繼續使用。

結果發現，從基線到第26周，口服組的HbA1c水平值降低(劑量依賴范圍，-0.7%至-1.9%)，皮下注射組的HbA1c值為-1.9%和安慰劑組為-0.3%。與安慰劑相口比，口服劑的HbA1c降幅明顯增加[在2.5mg劑量時，與安慰劑的差值為-0.4% to -1.6%(P=0 .01)，在其他劑量均達到P＜0.001]。平均基線HbA1c水平為7.9%，在2.5mg組中44%的患者和40mg標準升級組中90%的患者，接受口服的患者HbA1c的水平達到目標值，低于7%。口服索馬魯肽體重下降5%以上、甚至達到7%，體重減幅在2.1～6.9kg，優于安慰劑組的減幅1.2kg。口服組的不良事件發生率與皮下注射組相當[10]。

近期的PIONEER 1研究也證實對于飲食運動無法控制的2型糖尿病患者，給予索馬魯肽(3、7、14mg)或安慰劑26d后，發現：經安慰劑調整后的HbA1c降幅分別為0.6%、0.9%、1.1%；體重降幅分別為0.1kg、0.9kg、2.3kg；輕中度胃腸道癥狀為主要不良反應。終止用藥的比例和安慰劑相似(2.3%～7.4%vs2.2%)[11]。

總之，索馬魯肽口服劑單用對2型糖尿病具有良好的短期降糖減重療效，高劑量(40mg)口服與注射劑(1mg)的降糖幅度相同，低劑量(2.5mg)口服略遜于注射劑。總體耐受性良好，完全可替代二甲雙胍。

2.2 索馬魯肽與他藥聯用的長期證據索馬魯肽可與其他口服降糖藥物[二甲雙胍和(或)磺脲類藥物]長期聯用，達到聯合降糖作用。PIONEER系列研究提供了證據。

2019年公布的PIONEER 2研究發現，2型糖尿病患者口服二甲雙胍療效不佳，加用口服索馬魯肽或恩格列凈治療52周，前者降低HbA1c幅度明顯優于后者(-1.3%vs-0.9%)；且口服索馬魯肽降低體重在52周時優于恩格列凈(-4.7kgvs-3.8kg)，但口服索馬魯肽的胃腸道副作用有多于恩格列凈(8.0% vs.0.7%)；兩者的低血糖事件都很低且相似[12]。

PIONEER 3研究(隨機雙盲、雙模擬、平行臨床三期研究)，研究來至于14個國家、206個臨床機構，持續時間達到78周，有1864例成年2型糖尿病利用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲類均無法控制血糖的患者，可以加用索馬魯肽口服(3mg、7mg、14mg)，并且與西格列汀做對比(100mg)。結果發現，在接受治療26周之后，7mg或14mg劑量組HbA1c水平分別下降1.0%和1.3%，顯著優于西格列汀組(0.8%)。同時，在26周時，7mg和14mg組體重平均降低2.2kg和3.1kg，顯著優于西格列汀組(0.6kg)，但3mg索馬魯肽降糖幅度與西格列汀無差別。7mg和14mg索馬魯肽的減重效果更明顯(分別為-1.6kg、-2.5kg)。索馬魯肽口服劑在減重方面較為突出的，優于西格列汀。78周的結果顯示，14mg索馬魯肽組的降糖效果仍優于西格列汀組，其他劑量組的療效有所減弱[13]。

PIONEER 4研究(隨機、對照、多國雙盲三期臨床研究)發現2型糖尿病(＞18歲)口服二甲雙胍后血糖不佳(HbA1c7.0%～9.5%)，加用口服索馬魯肽或者注射利拉魯肽，發現治療26周后兩張降糖幅度相似(HbA1c1.2%vs1.1%，安慰劑為-0.2%)，體重降幅更加明顯(-4.4kgvs-3.1kg)，但前者的不良反應(惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀)報道例數更多(80%vs74%，安慰劑組是67%)[14]。

PIONEER 7研究也提示，2型糖尿病服用1～2種口服降糖藥仍然無法血糖達標(HbA1c7.5%～9.5%)，加用口服索馬魯肽(3、7、14mg)，或者西格列汀治療52周，發現口服索馬魯肽的達標率高于西格列汀(58%vs25%)，體重降幅也高于西格列汀(-2.6kgvs-0.7kg)；總體不良反應是口服索馬魯肽高于西格列汀(78%vs68%)，主要是21%出現惡心癥狀[16]。

PIONEER 8也發現，胰島素(聯用或未聯用二甲雙胍)治療效果不佳的2型糖尿病患者，聯用口服索馬魯肽(3、7、14mg)或安慰劑52周后，降低HbA1c的幅度比安慰劑多出0.5%～1.2%；體重明顯下降，幅度多于0.9～3.3kg，劑量越大，療效越顯著；最顯著不良反應是胃腸道作用(11.4%～23.2%患者輕、中度惡心；安慰劑組：7.1%)[14]。

3 索馬魯肽的藥物相互作用

由于索馬魯肽使用SNAC，有可能減低胃排空，從而影響其他藥物的吸收(如賴諾普利、華法令、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑)。因此，B?kdal TA對藥物聯用做了藥物代謝動力學的兩個試驗。試驗一：52例健康受試者，首先口服索馬魯肽(每日1次)達到穩定后，在接受單次口服賴諾普利(20mg)、華法令(25mg)，隨后口服SNAC(300mg)；試驗二：32例患者先口服索馬魯肽穩定后，服用地高辛(500g)、二甲雙胍(850mg 每日2次連續4d)，隨后立即服用口服SNAC(300mg)。兩個試驗均監測了四個傳統藥物的血藥濃度。結果發現，索馬魯肽沒有影響到賴諾普利、華法令、地高辛的血藥濃度。索馬魯肽增加二甲雙胍的血藥-時間曲線下面積(AUC)達到32%，但是沒有改變二甲雙胍的血藥峰值濃度(Cmax)，這一改變在臨床上沒有大的意義。總之，SNAC單用沒有影響到四個藥物的血藥濃度[17]。

B?kdal TA評價了54例健康受試者聯用奧美拉唑(40mg/次，1次/d)和索馬魯肽(5mg、10mg)，并且單用索馬魯肽對比，觀察索馬魯肽的藥物代謝動力學影響，結果發現：服用索馬魯肽10d后，索馬魯肽的血藥濃度曲線下面積(0～24h)、峰值濃度在聯合用藥組有輕微上升(無統計學意義)，聯合用藥的胃pH有所上升，副作用均為輕度-中度，也主要是胃腸道反應(惡心、腹脹、食欲下降)，沒有胰腺炎、胰腺腫塊、低血糖事件報道[18]。這些研究提示，索馬魯肽對上述五個藥物(賴諾普利、華法令、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑)的影響甚微，完全可以聯合用藥。

4 心功能不全的患者的注意事項

FDA于2008年制定了評估新上市降糖藥物的心血管安全性以來，每一個上市降糖藥的心血管驗證額外重要，口服索馬魯肽也不例外。PIONEER 6研究發現，高危心血管風險(年齡≥50歲，已有心血管或慢性腎臟疾病，或年齡≥60歲，只有心血管危險因素)的2型糖尿病患者，通過口服索馬魯肽數月(0.4～20個月，中位數15.9個月)后發現，索馬魯肽的主要心血管事件與安慰劑相似(3.8%vs4.8%)，風險比只有0.79%(P＜0.001)；其中，死于心血管疾病的分別為0.9%和1.9%，非致死性心肌梗死為2.3%和1.9%，非致死性中風為0.8%和1.0%，全因死亡率為1.4%和2.8%。胃腸道反應是口服索馬魯肽主要不良反應和終止治療的主要原因[19]。

目前關于口服索馬魯肽的心血管證據雖然不多，觀察時間不長，但以現有證據來看，口服索馬魯肽的心血管安全性是可以接受的。

5 腎功能不全的患者的注意事項

糖尿病易合并腎功能受損，是否可在腎功能不全時聯用口服索馬魯肽呢？Granhall C等人通過多中心、開放標簽、多劑量、平行對照研究，來評價口服索馬魯肽對不同腎功能患者的藥代動力學比較，對于正常、輕度、中度、重度(按照Cockcroft-Gault公式法)、終末期腎(需透析)腎功能不全的患者分別給予索馬魯肽口服(每日1次，5mg連續5d+10mg連續5d)。結果發現，除了重度腎功能不全，口服索馬魯肽的半衰期在152～165h；給藥10次后與正常組比較，各組間(輕度、中度、終末腎透析組)的濃度-時間曲線下面積(AUC24，Day10)和峰值濃度(Cmax，Day10)只有略微差別。輕度腎功能不全組的血藥濃度會偏高，重度腎功能不全的血藥濃度會偏低；終末腎、正常組、中度腎功能組無差別。尿液中未檢測到索馬魯肽。透析也不影響索馬魯肽的藥代動力學。口服組和注射組的不良反應和安全性均沒有差別[20]。

索馬魯肽口服劑另外一個成分SNAC在腎功能不全患者的血液中也有少量存在。雖然腎功能不全時，血SNAC曲線下面積(AUC24，Day10)有所增加，但峰值濃度(Cmax,Day10)沒有顯著變化、達峰中位數(tmax)也沒有差別(服藥10天后數據)，但是在透析患者與正常人之間沒有差別[20]。

近期PIONEER 5也發現：中度腎功能不全[eGFR：30～59mL/(min·1.73m2)]在接受穩定劑量的二甲雙胍，或者磺脲類，或兩種聯用，或基礎胰島素聯用或不聯用二甲雙胍(過去90d)的基礎上，加用口服索馬魯肽(最大劑量達14mg)，或者安慰劑治療26周后發現，口服索馬魯肽比安慰劑的HbA1c降幅高出1%，體重降幅多出3.4kg，兩者不良反應相似(74%vs65%)，但索馬魯肽的胃腸道癥狀增多(74%vs65%)，終止治療的人數略多(24%vs5%)[21]。

總體來講，中度腎功能不全服用口服索馬魯肽是安全的、無需調整劑量。

6 肝功能不全患者的注意事項

很多口服藥會影響肝功能，或者藥物代謝動力學受到肝功能的影響，必須減量或定期復查肝功能。B?kdal TA等用索馬魯肽對不同肝功能損傷的患者(血糖正常，年齡18～85歲，年齡均數在45.8～62.5歲，體質量指數18.5～40.0kg/m2)做了藥代動力學比較。包括正常、輕度、中度、重度肝損傷(Child-Pugh分級標準)。索馬魯肽給予5mg連續5d，然后10mg連續5d，然后連續做需要濃度監測至第21天，發現不同肝功能損傷之間的達峰時間沒有差異(中位數范圍1～1.5h)，半衰期也沒有差異(算數均值范圍142～56h)；也沒有危害肝功能的現象，各組間沒有安全性差別；不良反應的報道與其他GLP-1RA也無差異。因此，肝功能受損不影響索馬魯肽口服劑的藥代動力學、安全性、耐受性。但是索馬魯肽的更大劑量是否受肝功能損傷的影響，目前還不清楚[22]。

7 結語

索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型的療效、安全性、適用人群、藥物相互作用方面均有較大的優勢，是開啟了口服GLP-1RA的新時代[23]。臨床數據顯示索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型如果要發揮較好的降糖作用，需要的活性成分劑量是皮下注射劑的數10倍，即皮下注射索馬魯肽(Semaglutide)每周給藥一次，每次給藥1mg。如果口服給藥，每天要服用索馬魯肽(Semaglutide)14～40mg，加上SNAC專利費，花費必然也不菲，因此人們對索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型的商業潛力、市場前景有一定的擔憂。但是相信隨著專利到期、藥物產能的擴增，費用應該有所減少。患者對該藥的療效和上市前景拭目以待。