硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療妊娠期高血壓疾病的療效性與安全性Meta分析

趙穎，陳燕，王艷秋，劉凌，常微微，金岳龍，姚應水

（皖南醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，安徽 蕪湖241002）

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）是女性在妊娠期間發生的疾病，收縮壓大于140 mmHg或（和）舒張壓大于90 mmHg［1］，臨床表現有血壓升高、尿蛋白，嚴重者會出現心、腎功能不全，甚至威脅胎兒和產婦的生命安全［2］。HDCP在我國發病率約為9.4%～10.1%［3］。硫酸鎂有解痙、鎮靜、降壓等作用，是產科首選治療HDCP的藥物［4］，但硫酸鎂過量會產生呼吸麻痹等副作用，心、腎功能不全者也不適合使用［5］。近年來研究發現，硫酸鎂和小劑量阿司匹林聯合治療HDCP能顯著減少不良反應，降壓效果更明顯［6］。本研究采用Meta分析的方法，對硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療HDCP的有效性和安全性進行系統評價，為HDCP的治療及用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）納入年限為2008年1月至2019年10月；（2）研究類型為隨機對照試驗；（3）根據HDCP診斷標準［7］確診為HDCP的患者；（4）試驗組與對照組基本資料之間具有均衡可比性；（5）試驗組給予硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療，對照組給予硫酸鎂治療；（6）結局指標：總有效率、紅細胞比容、血粘度、24 h尿蛋白、不良反應。

排除標準：（1）研究對象在孕前已患慢性高血壓；（2）在治療過程中給予患者除硫酸鎂與阿司匹林之外的其它降壓藥物；（3）結局指標數據不全；（4）非隨機對照試驗；（5）重復文獻、綜述、系統評價等文獻。

1.2 文獻檢索策略 中文檢索詞：硫酸鎂、阿司匹林、妊娠期高血壓疾病；英文檢索詞：magnesium sulphate、aspirin、pregnancy induced hypertension、hypertensive disorders complicating pregnancy、HDCP。檢索數據庫：中國知網、PubMed、EMBase、萬方醫學網、維普科技期刊數據庫。檢索硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療HDCP的相關研究，提取第一作者姓名、發表時間、試驗組人數、對照組人數、干預措施、結局指標等信息。檢索時限為2008年1月至2019年10月。

1.3 文獻質量評價 由兩名調查員使用Jadad評分量表［8］分別對所納入文獻進行質量評價，如意見不同，進行商討。評價內容為，隨機化、盲法、隨訪，總分為5分，3分及以上文獻為高質量文獻，分數越高，文獻質量越高。

1.4 統計學方法 本研究使用Stata 12.0軟件進行Meta分析。根據Cochrance系統評價手冊［9］，進行數據合并。各文獻之間的統計學異質性使用Q檢驗并計算I2的值，若P≥0.1且I2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，P＜0.1且I2＞50%，則各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。若資料為連續型資料，用SMD表示，顯著性檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征和質量評價 通過檢索各數據庫，共獲得文獻109篇，查重后去除文獻19篇，通過閱讀題目和摘要后排除62篇文獻，最后閱讀全文共納入28篇［10-27］，其中中文28篇，英文0篇，因英文文獻無兩藥聯合治療HDCP的研究，故納入英文文獻0篇。28篇文獻中，試驗組共1 519例患者，對照組共1 503例患者。納入文獻基本情況及質量評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征和質量評分結果

續表1

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 28篇文獻中，有1篇［16］未對2組治療的總有效率進行比較。異質性檢驗結果提示各研究間不存在統計學異質性（I2＝32.80%，P=0.052），采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05），見圖1。

圖1 2組治療總有效率比較的Meta分析森林圖

2.2.2 紅細胞比容 28篇文獻中，17篇文獻未對紅細胞比容進行比較，對其余11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］進行比較。異質性檢驗結果提示各研究間存在較高的異質性（I2＝91.10%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，治療后試驗組紅細胞比容顯著低于對照組，差異有統計學意義（SM D=-1.84，95%CI：-1.96～-1.71，P＜0.05），見圖2。

2.2.3 血粘度 共有11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］文獻對治療前后血粘度進行比較，各研究間無統計學異質性（I2＝27.10%，P＞0.01），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，治療后試驗組血粘度顯著低于對照組，差異有統計學意義（SMD=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05），見圖3。

2.2.4 24 h尿蛋白 共有11篇［13，15-17，20，23-24，29-30，35，37］文獻對24 h尿蛋白進行比較，各研究間存在統計學異質性（I2＝97.40%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，治療后試驗組患者24 h尿蛋白含量顯著低于對照組，差異有統計學意義（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01），見圖4。

2.2.5 不良反應 共有14篇［12，14，19，21-23，27，29，31-32，34-35，37］文獻納入不良反應這一結局指標，各研究間存在統計學異質性（I2＝57.00%，P=0.004），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（R D=-0.15，95%CI：-0.19～-0.11，P＜0.05），見圖5。

2.3 敏感性分析 紅細胞比容敏感性分析發現童玲等［24］、陸金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究相對于其它研究敏感性較大，將其剔除后，Meta分析各研究間統計學異質性變化不大，提示本研究結果較穩定，見圖6。24 h尿蛋白敏感性分析發現，張宏佳等［35］、劉海寧等［16］、童玲等［24］、付瑤［17］、姜友菊［13］的研究較其它研究敏感性較大，逐一剔除后，結果不存在顯著性差異，提示本研究結果較穩定，見圖7。不良反應敏感性分析發現，張宏佳等［35］的研究敏感性較其他研究敏感性大，剔除其研究后，異質性降低，見圖8。

圖2 2組治療后紅細胞比容的Meta分析森林圖

圖3 2組治療后血粘度的Meta分析森林圖

圖4 2組治療后24 h尿蛋白的Meta分析森林圖

圖5 2組治療后不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚檢驗 Egger's檢驗結果顯示：（1）總有效率：P=0.05，提示無發表偏倚；（2）紅細胞比容：P=0.226，提示無發表偏倚；（3）血粘度：P=0.542，提示無發表偏倚；（4）24 h尿蛋白：P=0.007，提示存在發表偏倚；（5）不良反應：P=0.065，提示無發表偏倚。

圖6 紅細胞比容敏感性分析

圖7 24 h尿蛋白敏感性分析

圖8 不良反應敏感性分析

3 討論

HDCP是孕婦在妊娠期間較常見的并發癥之一，一般發生在妊娠20周或產后2周左右［38］，在美國，15%的孕婦死亡是由高血壓及其并發癥引起的［2］。HDCP的病因尚不明確，是由母體、胎兒、胎盤等多種因素引起的［39］。

硫酸鎂因良好的解痙、鎮靜、降壓等作用成為治療HDCP的首選藥物［4］，硫酸鎂通過鎂離子抑制乙酰膽堿的釋放來阻斷神經和肌肉間的傳導，從而使骨骼肌松弛［40］；鎂離子作用于交感神經時會阻礙其傳遞，從而使血管擴張，血壓下降，消除水腫［41］；硫酸鎂通過刺激血管中的前列腺素，能有效抑制內皮素的合成，緩解血管痙攣，并且能提高母嬰間血紅蛋白的親和力［42］。但硫酸鎂使用量過高，會導致患者產生尿量減少、膝腱反射消失、呼吸麻痹、心腎功能不全等副反應［5，42］。阿司匹林以水解后水楊酸的形式分布全身組織，小劑量阿司匹林通過調節前列腺素與血栓素的比例，降低血管對縮血管活性物質的敏感性，抑制環氧化酶的生成，從而降低血栓素的合成，起到舒張血管、抑制血小板聚集的作用［43-44］，小劑量阿司匹林的使用可以為硫酸鎂發揮作用創造條件，快速緩解癥狀。因此硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林使用可以提高治療效果，減少不良反應的發生。

本研究共納入28篇文獻，對5個結局指標進行比較，Meta分析結果顯示，試驗組總有效率顯著 高 于 對 照 組（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05）；試 驗 組 的 紅 細 胞 比 容（S M D=-1.84，95%C I：-1.96～-1.71，P＜0.05）、血粘度（SM D=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05）、尿蛋白含量（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01）顯著低于對照組。共14篇文獻對不良反應發生率進行比較，不良反應包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等，Meta分析結果顯示試驗組不良反應發生率低于對照組，比硫酸鎂單獨治療安全性更高（RD=-0.15，95%C I：-0.19～-0.11，P＜0.05）。

本研究中，在對紅細胞比容、24 h尿蛋白進行Meta分析時，異質性較大，敏感性分析顯示，對紅細胞比容，童玲等［24］、陸金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究較其它研究敏感性較大，在剔除童玲等［24］的研究重新分析后，異質性變化不大，提示研究結果較穩定，造成異質性的原因可能是：童玲等［24］、陸金芬［15］、胡虹宇［36］的研究治療時間最長，治療時間為用藥至妊娠結束和2周，而其他研究中，除張俠［20］的研究是治療2周，其他均為3 d；對24 h尿蛋白，經敏感性分析提示，逐一剔除張宏佳等［35］、劉海寧等［16］、童玲等［24］、付瑤［17］、姜友菊［13］的研究進行重新分析，異質性變化不大，提示結果較穩定，在本次研究中出現異質性的原因可能有：（1）患者自身校正因素不同，姜友菊［13］等對患者的病情分級進行校正，但其他研究沒有進行此校正；（2）大部分研究對患者進行飲食方面的指導，但部分研究沒進行。對不良反應敏感性分析發現，剔除張宏佳［35］的研究后，異質性降低，提示張宏佳［35］的研究是異質性的來源，可能是因為張宏佳的研究樣本量比其他研究樣本量大等原因。

本研究局限性：（1）本研究納入全部為中文文獻，因我國與國外的生活方式、飲食習慣的不同，可能會對結果產生影響。（2）文獻質量較低，且藥物使用方案存在不同，存在偏倚的風險較高。因此，還需要更多大樣本的高質量臨床研究來驗證本研究的結論。