血管緊張素Ⅱ引起高血壓的分子機制研究進展

滕欣越 王靈冰 孫 碩 武其文 陳艾東

隨著對高血壓和腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensinsystem，RAS)機制研究的不斷推進，發現在高血壓狀態的形成和調節過程中，RAS中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)起到了重要作用。近期，大量研究表明AngⅡ通過血管緊張素Ⅰ型(AT1)介導，作用于磷脂酶C(phospholipase C，PLC)，激動1，4，5-三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)通道、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、相關基因如CYP1B2的轉錄及部分生長因子等，引起鈣超載、醛固酮生成增加、交感興奮、內皮細胞重塑，直接或間接地導致血壓升高。本文主要就AngⅡ引起血壓升高的分子機制及其負性調控做一系統闡述，旨在為高血壓的預防和治療梳理出新思路和治療方法。

一、高血壓

高血壓(hypertension)是一種以動脈血壓長期、持續升高為特征的病理狀態。研究表明處于長期高血壓狀態的病人患冠狀動脈疾病、腦卒中、心力衰竭、外周血管疾病、視力喪失和慢性腎臟疾病等風險明顯高于常人[1]。全球高血壓發生率達16%～37%，而我國高血壓人口已經超過2.5億，高血壓及其并發癥的致殘率和病死率高，成為導致全球死亡原因的首位[2，3]。

高血壓分為原發性高血壓和繼發性高血壓，前者占所有病例的90%～95%，無確定病因，多與肥胖、高血糖、運動缺乏、酗酒、高鹽飲食等及相應基因變異關系密切[2,4]。后者則指在某些明確可查的生理或病理狀態(如懷孕、慢性腎病、腎動脈狹窄、主動脈狹窄、內分泌紊亂等)的基礎上或在某些藥物(如避孕藥、毒品、某些草藥等)作用下發生的高血壓，僅占所有高血壓的5%～10%[5,6]。

二、血管緊張素Ⅱ及其受體

三、AngⅡ引起高血壓的分子機制

1.AngⅡ→磷脂酶(PLC)→IP3→鈣超載升高血壓:血管平滑肌上的AngⅡ受體主要為AT1受體[9]。研究發現，AT1受體實為一跨膜G蛋白偶聯受體。AngⅡ與AT1受體結合，G蛋白偶聯受體α亞基Gq/11和Gi/o釋放，激活磷脂酶C，PLC作用于細胞膜上的4，5-二膦酸酯酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2]，使其分解為第二信使二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和IP3。IP3激活作用于肌質網上的受體活化鈣通道，即IP3通道，促進貯存鈣離子釋放，使胞質鈣離子濃度升高，引起心肌收縮力增強、傳導加快和心率加快，最終造成心排出量增加，血壓升高[10,11]。而且，鈣離子可與鈣調蛋白結合，結合并磷酸化激活肌球蛋白輕鏈激酶，進一步啟動肌球蛋白，引起動、靜脈血管平滑肌的收縮，外周阻力與回心血量由此增加，進而使得血壓升高[12]。此外，AngⅡ使交感神經末梢遞質的釋放增加，通過興奮α受體、血管收縮、外周阻力增加，與上述直接收縮機制一起促使血壓升高。

2.AngⅡ→醛固酮→Na+-K+-ATP酶→水鈉潴留:研究發現，小鼠腎上腺皮質球狀帶細胞可自發產生周期性的膜電位振蕩，球狀帶細胞這種與生俱來的電興奮性是循環Ca2+通道信號產生的基礎[13]。血管緊張素Ⅱ正是通過與腎上腺皮質AT1受體結合，與在血管平滑肌中類似地激動PLC聯級反應而提高胞質內的鈣離子濃度，從而控制腎上腺皮質球狀帶上的電壓門控鈣通道，刺激球狀帶細胞中醛固酮的生成和釋放[14]。醛固酮等類固醇激素的前體為膽固醇，由一系列酶催化，經數個轉化過程生成[15]。AngⅡ主要是通過調控一系列酶反應中醛固酮合成酶基因cYP1B2的轉錄而引起酶合成增加，從而導致醛固酮分泌增加的，胞內鈣離子的增加可以協同此過程[16]。除此之外，血管緊張素Ⅱ還可促使肝臟毛細血管收縮，肝臟血流量減少，肝酶對醛固酮的破壞也隨之減少[17]。

醛固酮進入腎臟的遠曲小管和集合管后，結合并激活上皮細胞胞質內的鹽皮質激素受體，形成二聚體復合物并轉位至細胞核，與某些基因啟動子的激素反應元件位點結合，導致一系列轉錄相關因子的募集，調節激動基因所在DNA序列特異性的mRNA轉錄,影響細胞調節水和離子運輸的蛋白的基因表達, Na+-K+-ATP酶功能因此受到影響，腎小管對鈉的重吸收被促進，細胞外液因此增加，血壓則隨循環血量升高[18]。近年來，有研究顯示，醛固酮還可通過非基因的形式快速地作用于腎小管引起類似生物學效應[6]。另外，近期也有研究表明，醛固酮的增加對血管的收縮以及交感神經的活性增強可能起到一定作用[19,20]。

3.AngⅡ→PKC→MAPK→交感神經興奮性增強:AngⅡ在中樞極易被中性內切酶或氨基肽酶水解，脫去天冬氨酸(Asp)成為AngⅢ。AngⅢ同樣作用于AT1受體，激動磷脂酶C，水解PIP2，通過ADG直接激動作用與提高胞質鈣離子濃度激動蛋白激酶C，激動Raf-1，通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號反應通路，影響Fos和Jun基因表達，使得核轉錄因子激活蛋白-1合成增加，促進去甲腎上腺素、酪氨酸羥化酶、多巴胺β羥化酶等一系列激素和酶的釋放[21]。而腎上腺髓質中的AT1受體被AngⅡ激動后也會引起兒茶酚胺釋放的增加，交感神經末梢突觸前膜的AT1受體也可直接被興奮，促進去甲腎上腺素釋放。此類物質釋放均會發揮交感作用，使血壓上升。

除此之外，多項研究表明，AngⅡ在中樞還可以通過促進去甲腎上腺素能神經纖維釋放去甲腎上腺素、上調壓力感受器的反射活動或作為一種神經遞質直接興奮下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)、延髓頭端腹外側區(rostral ventrolateral medulla，RVLM)等核團，激活小膠質細胞的和促炎因子，通過受體信號通路，增加神經元放電，同時又通過基因轉錄調節神經元興奮性的長期適應性變化，引起血壓的上升[21, 22]。另外，AngⅡ也可引起NAPH氧化酶合成的增加，氧化酶與NO結合，使其含量下降，降低PVN上GABA神經元的活性，對中樞交感神經的抑制也相應減弱，血壓隨之上升。

4.AngⅡ→PLC→NF-κB→血管重塑:AngⅡ可通過PLC聯級反應誘導一系列生長轉錄因子表達，如某些結締組織生長因子及部分炎性細胞因子[8]。也有學者認為一些神經膠質細胞及血管內皮細胞上的核轉錄因子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)也可被局部的AngⅡ激活，將炎性因子和前列腺素E2的表達活性上調[23]。以上因子的生理作用將促使血管膠原纖維的增生并引起細胞外的部分基質沉積。另外，AngⅡ激動AT1受體后可磷酸化激活酪氨酸，上調Jak2及Tyk2等激酶的表達活性，使得相應核酸的生成增加、影響調控基因，與各種因子的作用共同加速血管平滑肌的生長，導致血管平滑肌的肥厚和增殖[24]。以上幾種因素導致血管的纖維化和重塑、使得外周阻力增加，從而引起血壓上升。

四、AngⅡ的負性調控機制

AngⅡ可被血管緊張素轉化酶2、脯氨酰羧肽酶或脯氨酰肽鏈內切酶水解，脫去羧基端的苯丙氨酸(Phe)成為血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]，形成血管緊張素轉化酶2-血管緊張素(1-7)-MAS軸。此軸為RAS新成員，通過介導一氧化氮(NO)等內皮依賴性因子直接使血管擴張、促進緩激肽釋放、抑制炎性因子的生成保護血管內皮等機制起到與AngⅡ完全相反的作用，降低血壓[25]。ACE2與Ang(1-7)還可以通過反饋抑制AngⅡ的生成及其一系列生物學效應，同時也有證據顯示血管緊張素轉化酶2-血管緊張素(1-7)-MAS軸可出現逆轉某些高血壓動物模型的血管重塑的現象[26]。除此之外，有研究表明AngⅡ作用于部分其他血管緊張素受體如AT2受體會激活緩激肽B2受體和NO合酶表達NO，以及AngⅣ與AT4受體的結受體結合激活均可起到與AngⅡ上述的一系列的升壓作用相反的效應[27]。同時，Ang(1-7)及AT2受體的表達也被發現能夠引起血管內皮細胞凋亡，直接對抗AngⅡ引起的內皮細胞增殖和肥厚。

五、展 望

關于血管緊張素Ⅱ-AT1受體導致血壓升高的機制，現在的研究已較為明確，即通過作用于血管內皮細胞、腎上腺皮質球狀帶細胞、中樞及外周神經元等細胞上的AT1受體，激動一系列酶蛋白，調控離子通道直接或影響相應基因轉錄間接引起血管平滑肌細胞收縮、促進醛固酮分泌、引起血管重塑 、興奮中樞及外周交感神經使血壓升高。

常規降壓藥如血管擴張藥、利尿藥、交感神經抑制藥等，直接對血容量和外周阻力進行調節，常引起電解質紊亂、鈉水潴留、反射性興奮交感而加重心力衰竭等不良反應。對AngⅡ作用機制的研究使得對于高血壓的精細調控成為可能。現在針對AngⅡ的高血壓治療藥物主要著力于AngⅡ的形成及AngⅡ與AT1受體的結合激活兩個過程，開發出了腎素抑制藥、血管緊張素轉化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，較之常規抗高血壓藥物，效果卓越且不發生上述不良反應。但其中，血管緊張素轉化酶抑制藥由于抑制了緩激肽的水解，也表現出了一定不良反應。目前，RAS中發現的其他一系列抑制AngⅡ生成及作用的激素和受體如ACE2、Ang(1-7)及AT2受體已成為研究熱點，為新型抗高血壓藥品的開發提供了新思路和治療靶點。