瑞芬太尼在特殊人群中的應(yīng)用

喬南南 潘陽陽 阿里木江·司馬義 徐桂萍

瑞芬太尼為新型μ阿片受體激動劑，通過與體內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合模擬內(nèi)阿片肽,抑制痛覺初級傳入神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放，阻斷或減少痛覺沖動向中樞傳導,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。瑞芬太尼靜脈注射后，起效迅速，作用時間短，不依賴肝臟、腎臟代謝，持續(xù)輸注無蓄積作用，具有良好的可控性，已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高和麻醉醫(yī)師對瑞芬太尼藥理性質(zhì)的深入研究，其適應(yīng)證也在不斷擴大,從全身麻醉誘導、維持到術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，從抑制清醒患者有創(chuàng)操作時的應(yīng)激反應(yīng)到門診手術(shù)的使用，從一般群體擴展到肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦等特殊群體。瑞芬太尼的安全性雖較高，但仍具有阿片類藥物呼吸循環(huán)抑制的不良反應(yīng)，另外麻醉藥物治療窗相對較窄，不合理的用藥可產(chǎn)生嚴重的不良后果。已有研究表明年齡、性別、體重等因素都可能對藥物特性產(chǎn)生一定影響，不同群體間瑞芬太尼的使用應(yīng)有所不同，尤其是在特殊人群中，本文就瑞芬太尼在肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦等特殊人群中應(yīng)用的特點及關(guān)注點做一綜述。

一、瑞芬太尼在肥胖患者中的應(yīng)用

1.肥胖患者藥代動力學變化：根據(jù)WHO定義，肥胖是指體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥30kg/m2。近年來，世界范圍內(nèi)的肥胖人口不斷增加，據(jù)2016年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的《全球成年人體重調(diào)查報告》稱全球成年肥胖人口已經(jīng)超過偏低體重人口，且中國已超過美國，成為了全球肥胖人口最多的國家[1]。肥胖患者身體組分和功能的改變，可能影響許多藥物的藥代動力學和藥效學特征，從而導致藥物的療效發(fā)生改變。Hanley等[2]研究也指出對于大多數(shù)的藥物來說，肥胖患者的藥動性數(shù)據(jù)并不存在。與正常體重的患者相比，肥胖患者確實需要更多的瑞芬太尼來達到指定的目標濃度，但劑量的增加與他們的總體質(zhì)量(total body weight, TBW)沒有線性關(guān)系[3]。因此，肥胖患者在使用藥物時，必須考慮與正常人群之間的差異。

肥胖患者瘦體重增加僅占多余體重的 20%～40%，脂肪組織的增加比瘦體重的增加要多。然而，脂肪組織的血流量卻較少，僅占心排出量的5%，分布于內(nèi)臟和瘦組織的血流則分別為心排出量的73%和22%，因此肥胖患者絕對血流量增加，但單位體重血流量要低于相同年齡、性別及身高人群。肥胖患者組織血流量的相對減少及心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變可導致決定藥物負荷劑量的藥物分布容積(volume of distribution,Vd)的變化。雖然脂肪組織是瑞芬太尼等脂溶性藥物的主要儲藏場所，但肝腎功正常的肥胖患者中清除率與代謝的增加與去脂體質(zhì)量(lean body weight， LBW)更相關(guān)，清除率的改變將影響藥物的維持方案[4]。

2.肥胖患者瑞芬太尼的用藥方式：藥物的臨床研究往往是在正常體重患者中進行，藥品說明書上的藥物應(yīng)用劑量均按照TBW進行計算，對于肥胖患者以 TBW計算用藥量可能存在藥物過量的風險。Cortínez等[4]的研究也證實肥胖患者使用TBW給予瑞芬太尼時，其實際血藥濃度往往被低估。

既往研究已提出采用理想體重(ideal body weight,IBW)、體表面積(body surface area,BSA)、LBM、無脂肪體重(fat-free mass,FFM)給藥的方法, 但多數(shù)研究認為肥胖患者按照LBW給予瑞芬太尼更為合適。Kunisawa等[5]通過對比肥胖患者與正常體重患者分別以IBW和TBW給予瑞芬太尼，發(fā)現(xiàn)肥胖患者以IBW給藥后實際效應(yīng)室濃度偏低，氣管插管后心率及收縮壓明顯升高，血流動力學參數(shù)變異率更大，提示肥胖患者以IBW計算瑞芬太尼用量可能不足。并且IBW未考慮到肥胖患者身體組織結(jié)構(gòu)及病理生理改變，用藥劑量僅與身高相關(guān)，BMI值越大越缺乏指導意義[6]。Colla等[7]研究指出臨床上可以接受校正的LBW公式計算的肥胖患者瑞芬太尼用量。另外，從Minto的藥動學參數(shù)的計算公式可以發(fā)現(xiàn)LBM主要影響了瑞芬太尼的中央室分布(V1)和清除，也就表明瑞芬太尼不論是初始負荷用藥還是維持用藥都與LBM相關(guān)。因此，推薦采用LBW計算肥胖患者的瑞芬太尼給藥量。

二、瑞芬太尼在老年患者中的應(yīng)用

1.瑞芬太尼在老年患者中的藥理特性：2017年聯(lián)合國發(fā)布的最新人口調(diào)查結(jié)果顯示，人類壽命呈現(xiàn)增長趨勢，許多國家已進入老齡化社會，據(jù)統(tǒng)計到2018年全球60歲以上的人口將達到10億。手術(shù)患者的高齡狀態(tài)給麻醉帶來了許多的挑戰(zhàn)。瑞芬太尼因其具有較好的可控性、無肝腎毒性以及無藥物蓄積等優(yōu)點，在老年患者的麻醉中具有一定優(yōu)勢[8]。然而老年人實際年齡與生理衰老并不絕對相關(guān)，因此老年患者之間的藥代動力學及藥效學有很大差異，瑞芬太尼用量應(yīng)個體化[9]。但總體來說，老年人合并癥較多且對藥物更加敏感，對麻醉及手術(shù)的耐受力下降，圍術(shù)期風險普遍增高，麻醉用藥應(yīng)更加謹慎。既往研究中，年齡對瑞芬太尼藥代動力學變化的研究結(jié)果存在矛盾。Zhang等[10]通過對比老年組與青年組的研究表明老年患者消除半衰期(t1/2)延長，分布容積(Vd)增加，清除率(CL)顯著降低。這可能與機體的老齡化導致體內(nèi)非特異性酯酶活性降低，腎功能減退有關(guān)。因此，老年患者使用瑞芬太尼應(yīng)適當減少劑量，提前停藥。然而,Yang等[11]的研究卻發(fā)現(xiàn)老年組與非老年組患者對疼痛刺激無反應(yīng)時瑞芬太尼效應(yīng)室濃度無差別，這也就提示年齡對瑞芬太尼藥動學參數(shù)可能無影響。

2.瑞芬太尼對老年患者術(shù)后認知功能的影響:術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)寬泛的定義為相比術(shù)前的認知功能損害，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言理解能力、社會融合能力、推理和抽象思維能力降低[12]。不僅影響患者生活質(zhì)量，還會增加患者癡呆和病死率。POCD影響因素眾多，據(jù)統(tǒng)計分析老年(>65歲)是POCD的獨立危險因素之一[13]。Kotekar等[14]研究的200例年齡>60歲的非心臟手術(shù)患者術(shù)后3天POCD發(fā)生率為12.0%，術(shù)后1個月患者POCD發(fā)生率為7.5%。隨著麻醉從術(shù)中向圍術(shù)期醫(yī)學的轉(zhuǎn)變，患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸引起麻醉醫(yī)生的格外關(guān)注。瑞芬太尼雖已廣泛應(yīng)用于老年患者，但不少研究指出阿片類藥物均可損害邊緣系統(tǒng)，影響患者術(shù)后認知功能。徐桂萍等[15]比較老年患者瑞芬太尼與芬太尼全麻鎮(zhèn)痛的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天兩組患者韋氏成人智力量表(WAIS)評分均明顯低于術(shù)前，但術(shù)后第5天與術(shù)后第1天無明顯差別。這就表明瑞芬太尼和芬太尼均可引起老年患者術(shù)后一過性認知功能減低，但短期內(nèi)可恢復到術(shù)前水平。牛學敏等[16]的研究進一步指出瑞芬太尼組認知功能恢復更快?；谌砺樽硭幬锟捎绊懶g(shù)后認知功能的考慮，不少研究觀察了老年患者全憑靜脈麻醉瑞芬太尼鎮(zhèn)痛與椎管內(nèi)麻醉及神經(jīng)阻滯麻醉術(shù)后認知功能的變化，但卻得到了相悖的結(jié)果[17]。近年來POCD雖得到了學界的廣泛關(guān)注，但患者自身因素，疾病因素，手術(shù)及術(shù)中、術(shù)后管理，環(huán)境因素等均可對研究產(chǎn)生影響。另外，POCD發(fā)生機制復雜，并且目前尚無統(tǒng)一的評價標準，研究中評估時間也不同，研究結(jié)果的解讀還需謹慎。尋找并干預影響POCD發(fā)生的主要因素，是減少POCD發(fā)生的關(guān)鍵，還需研究人員進一步研究。瑞芬太尼雖無明顯降低POCD的證據(jù)，但術(shù)后認知功能的恢復較快，仍可考慮作為老年患者全身麻醉的首選鎮(zhèn)痛藥。

三、瑞芬太尼在小兒中的應(yīng)用

1.瑞芬太尼在小兒中的藥理學特性：瑞芬太尼常用于小兒全身麻醉，但其用量及藥動學與成年人存在許多差別。Ross等[18]關(guān)于小兒瑞芬太尼藥動學的分組研究結(jié)果表明，2～12歲患兒的代謝速率與成人一致，而新生兒及嬰兒的清除速率比年長兒更快。因此，小兒按體重給予瑞芬太尼不需減量，且<1歲的患兒需藥量可能更大。與其他阿片類藥物不同，瑞芬太尼主要通過血漿及組織中的非特異性酯酶代謝，對小兒發(fā)育尚不健全的肝、腎功能無影響。而且，這些酯酶的功能在出生時就已成熟，因此，瑞芬太尼在小兒的代謝不會延長。大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物通過腎臟排出，瑞芬太尼代謝產(chǎn)物活性僅為瑞芬太尼的1/46000，即便小兒腎功能不全使其在體內(nèi)部分蓄積，也不會產(chǎn)生明顯藥理作用。但小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，呼吸中樞對瑞芬太尼敏感度較高，加上小兒呼吸肌肌力差，呼吸抑制的問題較成人突出，需引起麻醉醫(yī)師的關(guān)注。

2.瑞芬太尼對小兒七氟醚麻醉蘇醒期躁動的影響：七氟烷是小兒全身麻醉常用藥物，但其蘇醒期躁動常困擾著麻醉醫(yī)師。自20世紀60年代初以來，術(shù)后躁動一直被報道和研究，報告的發(fā)生率從10%到66%不等。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的的原因尚不明確，但以往研究曾提出術(shù)后疼痛可導致蘇醒期躁動的發(fā)生。2016年發(fā)表的一項Meta分析中指出阿片類藥物可降低兒童七氟醚麻醉蘇醒期躁動的發(fā)生率，這也印證了疼痛對小兒躁動的影響[19]。但長效阿片類藥物可能會產(chǎn)生蘇醒延遲，蘇醒后呼吸抑制及過度鎮(zhèn)靜等問題，超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼可能具有一定的優(yōu)勢。Na等[20]的研究就采用了瑞芬太尼復合低濃度七氟醚用于麻醉維持，結(jié)果較單純高濃度七氟醚組的小兒躁動發(fā)生率更低，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。上述研究中瑞芬太尼均用于整個麻醉維持階段，既往有研究提出成人患者術(shù)畢單次靜注、泵注或使用TCI靶控輸注小量瑞芬太尼可減少患者全身麻醉蘇醒期躁動及心血管應(yīng)激反應(yīng)，這些方法能否適用于小兒，可以作為今后研究的方向。另外，值得注意的是，對于年齡較小的小兒，其不適還無法用語言表達，因此術(shù)畢清醒后的饑餓、恐懼等引起的哭鬧均難以與七氟醚所致躁動區(qū)分，研究中應(yīng)注意規(guī)避這些混雜因素。

四、瑞芬太尼在分娩鎮(zhèn)痛中應(yīng)用

分娩疼痛是由于子宮收縮和宮頸擴張引起的一種長時間、陣發(fā)性、劇烈的軀體與心理的感受，是最強烈的疼痛之一[21]。這種強烈的不適對產(chǎn)婦身心都會產(chǎn)生嚴重影響，進一步影響分娩過程。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛應(yīng)用廣泛，但也存在置入導管錯誤、低血壓、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。也有研究指出在硬膜外麻醉分娩鎮(zhèn)痛可以延長第二產(chǎn)程，從而可以借助更多的工具輔助分娩[22]。另外，舒適化醫(yī)療概念的普及促使產(chǎn)婦在錯過了硬膜外穿刺的最佳時機或因禁忌證而限制使用時，選用安全有效的全身用藥替代。分娩鎮(zhèn)痛藥物的選擇較困難，除了考慮其鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)，更要考慮對產(chǎn)婦分娩過程及新生兒出生質(zhì)量的影響。瑞芬太尼因起效迅速、半衰期短，雖能夠穿過胎盤,但可迅速由胎兒血漿和組織酯酶迅速降解等優(yōu)點，近年來已嘗試用作分娩鎮(zhèn)痛。國外一項調(diào)查也顯示，在硬膜外途徑無法實施時，接近一半的醫(yī)療中心選擇患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA) ，其中 76.5% 首選瑞芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛[23]。

1.瑞芬太尼與硬膜外鎮(zhèn)痛比較：自20世紀80年代中期以來，連續(xù)的硬膜外麻醉一直被認為是分娩鎮(zhèn)痛的金標準，國內(nèi)外已有許多研究比較瑞芬太尼PCIA與硬膜外鎮(zhèn)痛在分娩鎮(zhèn)痛用的應(yīng)用[24]。2012年，Tveit等[25]在39例婦女中開展的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛效果雖不及羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛，但第一產(chǎn)程末期、第二產(chǎn)程以及最大疼痛下降程度卻相似，且均可得到較高的患者滿意度。Freeman等[26]在1414例行分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦中進行的一項大型多中心研究表明瑞芬太尼PCIA效果及患者滿意度不及硬膜外鎮(zhèn)痛，且瑞芬太尼組有18%的患者氧飽和度低于92%，而硬膜外鎮(zhèn)痛組僅有5%。Stocki等[27]研究也得到了類似的結(jié)果,但兩組新生兒Apgar評分、呼吸頻率及產(chǎn)婦滿意度無差異。同樣，Halina等[28]對新生兒分娩第1天的氧飽和度、心率和血壓的觀察中也得出兩組無差別的結(jié)果。任何鎮(zhèn)痛方式都有一定的風險，瑞芬太尼雖存在產(chǎn)婦過度鎮(zhèn)靜可能，但以上研究均未見嚴重不良后果，且對胎兒也無明顯影響。另外，瑞芬太尼因可以快速實施，禁忌證少且避免了硬膜外的有創(chuàng)操作等優(yōu)點受到了許多產(chǎn)婦的推崇，因此良好監(jiān)護下的瑞芬太尼PCIA可作為硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的有效替代。

2.瑞芬太尼與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥比較：阿片類物質(zhì)在產(chǎn)科中的使用已經(jīng)超過100年，哌替啶是最常用于分娩鎮(zhèn)痛的阿片類藥物，但其效果一直受到質(zhì)疑，有研究指出超過1/3的接受哌替啶分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦因鎮(zhèn)痛不足需要硬膜外鎮(zhèn)痛。另外，新生兒專家觀察到，母親使用哌替啶鎮(zhèn)痛的新生兒的生存能力較差，產(chǎn)后可能會出現(xiàn)呼吸抑制，Apgar評分、神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)能力得分(neurologic and adaptive capacity score，NACSs)均較低，因此限制了哌替啶的使用。隨著近年來瑞芬太尼在產(chǎn)科應(yīng)用的推廣，也引發(fā)學者對阿片類藥物在分娩鎮(zhèn)痛的更深入研究。

Leong等[29]Meta分析提示瑞芬太尼組在給藥1h后VAS評分明顯低于哌替啶組，分娩鎮(zhèn)痛的效果更好，但關(guān)于兩者間不良反應(yīng)資料不足，未得出相關(guān)的結(jié)論。另一項針對哌替啶、芬太尼和瑞芬太尼自控分娩鎮(zhèn)痛的研究表明瑞芬太尼對新生兒影響明顯較弱，1～5min的Apgar評分和NACSs評分更高。一項加拿大的研究比較了接受瑞芬太尼和芬太尼PCIA分娩的母兒情況，結(jié)果顯示兩組鎮(zhèn)痛效果相當，瑞芬太尼組母親短暫低氧飽和度現(xiàn)象更多見，而需要復蘇的新生兒比例卻較芬太尼組低，安全性更高。與之類似，倪歡歡等[30]研究表明瑞芬太尼對產(chǎn)婦第二產(chǎn)程及第三產(chǎn)程、產(chǎn)后 2h 出血量、縮宮素使用量及胎兒無明顯影響。在以上的研究中瑞芬太尼用法用量稍有不同，但總體結(jié)果一致，因此，瑞芬太尼較其他阿片類藥物在分娩鎮(zhèn)痛中具有一定優(yōu)勢。

綜上所述，雖然瑞芬太尼較其他阿片類藥物有其獨特優(yōu)勢，但在特殊人群的應(yīng)用中仍存在認識不足，更多的臨床應(yīng)用還有待進一步挖掘。肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦是臨床麻醉中最常見的特殊人群，與此人群相關(guān)的外科手術(shù)占據(jù)了相當大的比例。然而，這些群體對麻醉及手術(shù)的耐受力較差，且麻醉醫(yī)師對這些群體的個性化麻醉管理還不夠深入。進一步了解他們的生理及病理改變，研究這些特殊群體的藥物代謝特點及藥效學變化，掌握瑞芬太尼在特殊人群應(yīng)用的優(yōu)缺點，將為麻醉合理用藥及精準用藥提供參考。