中國老年心力衰竭患者繼發肺部感染危險因素的Meta分析

劉麗娜 朱小麗 馬紅芳 焦甲勛

(衡水市人民醫院 哈勵遜國際和平醫院 1藥學部，河北 衡水 053000；2骨科)

我國心力衰竭患者繼發院內感染的發生率為10%左右〔1，2〕，心力衰竭繼發肺部感染會大大增加機體代謝率及心肌耗氧量，從而加重心臟負荷，嚴重影響患者預后及轉歸，并延長住院時間，增加醫療費用〔3〕。由于心力衰竭患者發生肺部感染的臨床癥狀不典型，易漏診誤診，使感染癥狀加重，從而增加死亡率。 其感染相關因素較為復雜，目前有關我國心力衰竭患者繼發肺部感染相關危險因素的研究普遍存在諸多不足，如納入樣本量較少、危險因素指標不統一、非病例對照研究等，得出結論不完全一致〔2，4，5〕，因此推薦等級不高。本研究對國內外公開發表的中國心力衰竭患者繼發肺部感染危險因素的病例對照研究，提取所有可能的相關危險因素指標，采用Meta分析法進行循證醫學評價，旨在全面了解我國心力衰竭患者繼發肺部感染的相關危險因素，提高臨床推薦證據等級，為心力衰竭患者感染管理提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，中文檢索詞：心力衰竭、慢性心力衰竭、頑固性心力衰竭、肺部感染、因素、危險因素、原因；英文檢索詞：heart failure、 chronic heart failure、refractory heart failure、pulmonary infection、factors、risk factors、causes、China、Chinese，由2名檢索員獨立按照檢索策略采用計算機及手動檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed 及Embase 數據庫，檢索年限為建庫至2018年10月。

1.2文獻納入及排除標準

1.2.1文獻類型 臨床病例對照研究，語言設定為中文和英文。

1.2.2研究對象 以慢性心力衰竭為原患疾病的中國人群，根據是否發生肺部感染，將患者分為肺部感染組(感染組)和非肺部感染組(非感染組)。肺部感染診斷標準：(1)體溫≥38℃；(2)血常規檢查白細胞計數(WBC)≥10.0×109/L；(3)聽診雙側肺或一側肺可聞及啰音；(4)新近出現咳嗽、咳痰等癥狀；(5)X線片示有肺部炎性改變；(6)痰培養顯示有致病菌的生長，符合上述1～4項的任1項合并5～6項的任1項即可確診為肺部感染〔6〕。

1.2.3結局指標 患者基本情況〔性別、年齡、長期吸煙史、長期臥床、左心室射血分數(LVEF)〕，合并基礎疾病〔慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、高血壓〕，治療干預(侵入性操作、使用抑酸劑、預防使用抗菌藥物)，住院時間、預后(死亡)。

1.2.4排除標準 綜述、個案報告、試驗數據不準確的文獻，重復報道文獻，試驗組、對照組非本研究納入標準的文獻，采用的診斷標準不一致或診斷標準不明確的文獻。

1.3有效數據提取 由兩名研究者交叉獨立對文獻資料進行詳細閱讀，并按納入排除標準對文獻進行篩選，對是否需要納入存在爭議的文獻，則詢問第三位研究者意見，最終決定是否納入，并進行質量評價。然后分別由兩名研究者按照設計好的Excel 表格對納入文獻的如下信息進行提取：文獻第一作者、發表年限、感染組和非感染組例數、各觀察指標的相關數據等。

1.4文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表(NOS)評價標準〔7〕，對納入的文獻進行質量評價。NOS評價標準的總分為9分，“選擇”4分，“暴露”3分，“可比性”2分，若評分≥3分，則該研究可納入進行Meta分析，評分<3分視該文獻質量較低，需將其排除，評分≥7分為高質量文獻。

1.5統計學方法 使用RevMan5.3軟件進行統計學分析。 采用I2判斷納入文獻的異質性，當P>0.1和I2<50%，采用固定效應模型；否則，應用隨機效應模型。計算合并的OR和95%CI，以P<0.05為差異有統計學意義。敏感性分析采用同時計算固定效應模型和隨機效應模型的OR值和95%CI，并比較兩組結果。對納入文獻數>10的評價指標繪制倒漏斗圖，以評價發表偏倚性。

2 結 果

2.1文獻檢索及篩選結果 共檢索到505篇文獻，閱讀題目排除重復文獻234 篇；其次閱讀摘要，排除摘要112篇，無關文獻81 篇，綜述11篇；最后閱讀全文排除不符合標準文獻54 篇，最后納入回顧性病例對照研究文獻13 篇〔8～20〕。共納入心力衰竭住院患者1 935例，繼發院內肺部感染869例，納入患者基本情況(性別、年齡、吸煙、長期臥床、LVEF)，合并基礎疾病(COPD、糖尿病、高血壓)，治療干預(侵入性操作、抑酸劑、預防用抗菌藥物)，住院時間，預后(死亡)等指標。見表1。采用NOS評分，納入研究整體文獻質量較高，其中4篇〔13，18，19，20〕為8分，3篇〔9，15，17〕為7分，6篇〔8，10～12，14，16〕為6分，平均為6.8分。

2.2心力衰竭繼發院內肺部感染患者預后分析 納入5項研究〔11，12，14，15，18〕，804例心力衰竭患者，肺部感染386例，非感染418例，各研究間無異質性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析顯示患者死亡構成比在兩組間差異有統計學意義(OR=5.00，95%CI=2.47～10.12，P<0.001)，說明肺部感染增加心力衰竭患者死亡率。見圖1。

表1 納入研究基本特征

①性別、②年齡、③吸煙史、④長期臥床、⑤LVEF、⑥COPD、⑦糖尿病、⑧高血壓、⑨侵襲性操作、⑩抑酸劑、預防用抗菌藥物、住院時間、死亡

圖1 心力衰竭繼發肺部感染與患者死亡的關系

2.3患者基本情況 對患者性別、年齡(≥65歲)、吸煙史、長期臥床及LVEF(≤55%)等基本情況與心力衰竭繼發院內肺部感染的關系進行Meta分析，見表2。結果顯示，患者性別與心力衰竭繼發院內肺部感染無相關性(P>0.05)，但是感染組的年齡(≥65歲)、吸煙史、長期臥床及LVEF≤55%的構成比大于非感染組，差異均有統計學意義(P<0.01)，說明年齡(≥65歲)、長期吸煙史、長期臥床和LVEF≤55%是心力衰竭繼發院內肺部感染的危險因素。

表2 患者基本情況與心力衰竭繼發肺部感染關系的Meta分析

2.4合并基礎疾病 對患者合并COPD、糖尿病、高血壓等基礎疾病與心力衰竭繼發院內肺部感染的關系進行Meta分析，見表3。結果顯示，感染組合并COPD、糖尿病和高血壓的構成比大于非感染組，差異性均有統計學意義(P<0.01)，說明合并COPD、糖尿病和高血壓是心力衰竭繼發院內肺部感染的危險因素。

2.5治療干預措施 對患者予以的侵襲性操作、使用抑酸劑、預防用抗菌藥物與心力衰竭繼發院內肺部感染的關系進行Meta分析，見表4。結果顯示，感染組侵襲性操作、使用抑酸劑、預防用抗菌藥物的構成比大于非感染組，差異性均有統計學意義(P<0.01)，說明侵襲性操作、使用抑酸劑、預防用抗菌藥物是心力衰竭繼發院內肺部感染的危險因素。

2.6住院時間 納入6項研究〔11，12，14，15，18，20〕，各研究間存在明顯異質性(P<0.001，I2=99%)，采用隨機效應模型，Meta分析顯示，感染組住院時間大于非感染組，差異有統計學意義(MD=10.29，95%CI=6.77～13.81，P<0.01)，說明住院時間延長增加心力衰竭繼發肺部感染風險。見圖2。

表3 患者合并基礎疾病與心力衰竭繼發肺部感染關系的Meta分析

表4 干預措施與心力衰竭繼發肺部感染關系的Meta分析

圖2 住院時間與心力衰竭繼發肺部感染的關系

2.7發表偏倚性分析 納入研究性別、侵襲性操作的文獻數超過10，采用Revman5.2 軟件繪制漏斗圖，見圖3和圖4。如圖顯示，2個倒漏斗圖的數據點均勻分布在對稱抽的兩側，大部分數據點分布比較密集，說明發表偏倚性較小。

圖3 性別指標的倒漏斗圖

圖4 侵襲性操作指標的倒漏斗圖

3 討 論

流行病學調查顯示，近十幾年我國多種常見心血管病發生率在快速增長，心力衰竭的發病率也隨之增長，繼發肺部感染對原發病治療和預后有嚴重影響〔18〕。病原學調查顯示，革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌均可能引發肺部感染，其中以多重耐藥或泛耐藥的革蘭陰性菌為主，如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等〔1，2〕，現已成為臨床治療棘手的難題。本文納入13項研究，研究證實肺部感染增加心力衰竭患者的死亡風險(OR=5.00)，說明了解心力衰竭患者繼發肺部感染的危險因素，對存在肺部感染高危因素的心力衰竭患者及早予以抗感染治療，不但能提高抗感染治療效果，降低患者死亡率，還能有效遏制抗菌藥物濫用，延緩細菌產生耐藥。Meta分析結果顯示，患者LVEF<55%、合并COPD、長期臥床、預防用抗菌藥物、使用抑酸劑、侵襲性操作、合并糖尿病、長期吸煙史、合并高血壓、年齡≥65歲和住院時間延長是心力衰竭繼發肺部感染的危險因素，其中LVEF≤55%是最危險因素，年齡≥65歲的相關性最小。本研究結果相對于既往關于心力衰竭繼發肺部感染危險因素的病例對照研究、非病例對照研究等，相關危險因素指標更全面，同時對不同危險因素指標與心力衰竭繼發肺部感染的相關性大小進行統計學分析，因此可有效補充現有相關研究的不足，數據更全面可靠，臨床推薦證據更高。

LVEF是指心臟收縮期與舒張期的比值，與心肌的收縮能力有關，LVEF越小，說明心力衰竭程度越嚴重。文獻報道，隨著心功能減退，可出現不同程度的肺淤血、水腫及肺靜脈高壓，肺部毛細血管的通透性升高，對氣道功能造成損傷，造成病原微生物易入侵肺組織〔21〕。同時，心力衰竭越嚴重的患者，多伴有多種基礎疾病、免疫力低下等，因此肺部感染發生率也隨之增加。COPD是中老年常見的呼吸系統疾病之一，其特點是肺功能呈不可逆性下降，導致呼吸道定值微生物過度繁殖，從而易加重感染，吸煙是COPD引發和急性加重的誘因，臨床研究證實，長期吸煙會損害呼吸道黏膜上皮及肺泡巨噬細胞的防御屏障功能，導致炎癥，刺激黏膜下腺體增生和分泌物增多，引起氣道通暢受限或氣道阻塞，阻礙肺的通氣和呼吸道細菌及分泌物排出，導致肺部感染〔22〕。此外較高的血糖水平為微生物滋生提供環境，微生物繁殖導致肺部感染，故合并COPD和吸煙史的患者易引發肺部感染。長期臥床的患者免疫力低下，容易發生誤吸、排痰不暢、肺功能差，容易導致營養不良，進一步降低自身免疫力，因此肺部感染明顯增加。倪剛等〔22〕報道，長期臥床的老年患者肺部感染發生率高達20.3%。為降低心力衰竭患者繼發院內肺部感染的風險，臨床中經常會予以抗菌藥物。但本研究證實，預防性予以抗菌藥物不但不能降低肺部感染率，反而會增加肺部感染的風險，可能由于破壞體內局部微生態環境平衡，抗菌藥物顯著抑制或殺滅人體的正常菌群，而使耐藥的有害真菌的繁殖更為肆意，最終出現菌群失調的局面，促進了條件致病菌的繁殖，從而增加感染風險。同時，過早予以抗菌藥物，使微生物逐漸適應抗菌藥物環境，從而導致泛耐藥病原菌出現。侵襲性操作包括吸痰、留置胃管、纖維支氣管鏡檢查、氣管插管或切開等，使呼吸道與外界空氣直接相通，增加外界微生物入侵的風險。Ostermann等〔23〕報道，心力衰竭患者進行治療的過程中，反復的采取吸氧治療很容易對肺組織巨噬細胞的抗菌能力造成破壞，從而增加感染的概率。質子泵抑制劑是臨床常用的抑酸劑，高明生等〔24〕報道，質子泵抑制劑抑制胃酸分泌使胃內pH值升高，原本不利于細菌寄居的強酸性環境被破壞，細菌在胃內定植和過度繁殖，進而通過反流或誤吸導致肺部感染，此外降低中性粒細胞及自然殺傷細胞的活性，降低機體免疫力，增加肺部感染風險。

本研究旨在研究我國心力衰竭患者繼發院內肺部感染的危險因素，以期為臨床治療和預防提供循證醫學證據，因此僅納入我國研究證據。依據研究主題設置檢索詞，系統全面檢索國內外主流數據庫中我國心力衰竭患者繼發院內肺部感染臨床對照研究，依據納入與排除標準納入文獻，采用科學的NOS評價標準嚴格評價研究質量，嚴格把握Meta 分析標準整合數據。本研究表明納入研究整體質量較高，提示結果可信度較高；異質性分析表明Meta 分析結果穩定可信；漏斗圖顯示對稱性較好，提示發表偏倚性較小，但醫院感染高危因素復雜，影響相關研究的偏移因素多，此類研究設計尚需規范。

綜上，在臨床實踐中應對患者進行全面評價，對有肺部感染高危因素的患者應密切關注、及早診斷、及時治療，避免不合理予以抗菌藥物預防用藥，從而降低肺部感染和死亡率，提高臨床療效。