補肺化瘀湯聯合吉非替尼治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌

馮原 陳斯寧 江穎 夏澤 周穎 林偉楠 朱林 李健哲 唐芳玫

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 1呼吸內科，廣西 南寧 530011；2神經內科；3黨辦；4腫瘤放療科；5藥學部；6檢驗科)

近年來，肺癌的發病率不斷增加，是目前全球發病率最高的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%左右，而35%～40%的NSLCL患者在診斷時已經是局部轉移或者癌癥晚期〔1〕。由于NSCLC晚期具有分期晚、病情復雜、并發癥多、預后不良等特點，內科化療是治療的主要手段〔2〕。表皮生長因子受體(EGFR)突變型NSCLC的靶向藥物主要是針對EGFR的抑制劑，如吉非替尼，但這類藥物在治療的同時會損傷人體正常細胞，而且會導致許多不良反應及耐藥性，在治療方面具有一定的局限性〔3〕。近年來隨著中醫學的不斷發展，中藥方劑也開始逐漸應用于肺癌的治療。補肺化瘀湯具有補肺益氣、活血化瘀的功效，對于肺癌患者具有一定的臨床療效〔4〕。本研究旨在探討補肺化瘀湯聯合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC的近期療效和轉移復發情況。

1 材料與方法

1.1一般資料 2015年6月至2016年12月于廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院呼吸內科、腫瘤科就診的晚期EGFR突變型NSCLC患者184例，隨機分為對照組和研究組各92例，兩組基本資料無統計學差異(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理學委員會審議通過，并與患者或其家屬簽訂知情同意書。

1.2診斷標準

表1 兩組基本資料對比

1.2.1西醫診斷標準 根據中華人民共和國醫政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規范》〔5〕；符合國際抗癌聯盟制定的TNM分期(2009年第7版)，經組織病理學或細胞學檢查診斷的ⅢB或Ⅳ期非小細胞肺癌，均有客觀病灶作為可觀察和評價的指標。

1.2.2中醫辨證依據 參照衛生部2002年制定發布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》〔6〕及《中醫虛證辨證參考標準》〔7〕中關于支氣管肺癌的分型標準，符合氣虛血瘀證者。

1.3納入標準 ①符合西醫及中醫癥候診斷標準者；②年齡18～70歲；③Karnofsky(KPS)評分≥60分；④無手術指征，未行放療、化療者；⑤預計生存期超過3個月；⑥有EGFR基因突變；⑦病人愿意接受本方案治療、依從性好者；⑧心、肝、腎和造血系統功能基本正常；⑨對所用藥物無過敏史。

1.4排除標準 ①嚴重的心肺基礎疾病；②胃腸道疾病影響藥物吸收；③伴有慢性濕疹等皮膚病；④精神疾病患者；⑤妊娠及哺乳期婦女。

1.5治療方法 對照組給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20070047，0.25 g×10片)治療，一日1次，1片/次，30 d為1個療程，口服，空腹或與食物同服。研究組在對照組基礎上給予補肺化瘀湯治療，方劑成分為：黨參20 g、黃芪15 g、生地黃15 g、紫菀10 g、川芎10 g、赤芍12 g、丹參10 g、前胡10 g、杏仁10 g、莪術10 g、三棱10 g、半枝蓮10 g、白花蛇舌草15 g、鱉甲10 g、甘草6 g，用500 ml水煎成200 ml，分裝2袋，真空包裝，100 ml/袋，每次1袋，2次/d口服，連續服用30 d為1個療程。兩組均連續治療10個月，并連續隨訪2年。

1.6觀察指標與臨床療效 觀察兩組臨床療效、證候積分、凝血功能、KPS評分、進展情況、復發和轉移情況、總生存情況、不良反應發生情況。

1.6.1臨床療效對比〔8〕瘤體大小變化 對比治療前后胸部X片、CT，測量病灶大小，根據WHO實體瘤客觀療效評定標準評價療效。即完全治愈(CR)、部分好轉(PR)、穩定(SD)、疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.6.2中醫證候評分標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔6〕擬定癥狀分級量化標準。

1.6.3凝血功能對比 治療前后取患者清晨空腹血5 ml，采用STACOMPpact全自動凝血/纖溶分析儀(法國Stato)檢測患者血清纖溶蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)，并記錄患者凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)。

1.6.4生存質量評定標準 依據KPS評分〔9〕行為狀態評分標準判定得分越低，健康狀況越差。

1.6.5進展情況、復發和轉移情況、總生存情況對比 患者連續隨訪1年，記錄患者各項事件的發生時間及例數。無進展生存(PFS)，是指從入組開始到發生任何事件的時間，包括死亡、疾病進展(包括局部復發和遠處轉移)、改換化療方案、改為化療、加用其他治療等種事件。記錄患者生存時間、死亡病例數及時間。

1.6.6不良反應發生情況對比 不良反應根據國家癌癥研究所(NCI)不良反應〔10〕進行評估和統計，不良反應發生率=不良反應發生病例數/總病例數×100%。

1.6.7安全性觀測 生命體征：體溫、脈搏、呼吸、血壓；血常規、肝功能、腎功能、心電圖于治療前和每個治療周期后各觀察記錄1次。對檢查指標異常者進行對癥處理，必要時調整方案。具體標準參照世界衛生組織(WHO)臨床試驗常見毒副反應分級標準。

1.7隨訪 1個療程治療結束后即進入隨訪期，隨訪以面談為主。隨訪內容主要：①生存情況；②治療情況；③評價當前身體狀況；④當前的臨床癥狀、舌脈象及中醫證候；⑤理化檢查；⑥影像學檢查；⑦NCI不良反應；⑧下一步隨訪計劃，每次隨訪時都明確告知研究對象下一次隨訪的時間。

1.8統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行秩和檢驗、χ2檢驗、t檢驗、Log rank檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效對比 兩組臨床療效分級間有統計學差異(P<0.001)，其中研究組ORR明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后凝血功能對比 治療前兩組PT、APTT、FIB和D-D無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組PT、FIB和D-D均顯著升高，APTT均顯著降低，且研究組PT、FIB和D-D均顯著低于對照組，APTT顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床療效對比〔n(%),n=92〕

表3 兩組治療前后凝血功能對比

與治療前相比：1)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后生活質量評分及中醫證候評分對比 治療前兩組KPS和中醫證候評分無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組KPS評分均顯著升高，中醫證候評分均顯著降低，且研究組KPS評分顯著高于對照組，中醫證候評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后生活質量評分及中醫證候評分對比分)

2.4兩組進展情況的對比 對照組中位PFS為4(3，8)個月，研究組的中位PFS為6(4，10)個月，研究組PFS明顯高于對照組(Log-Rankχ2=10.09，P=0.002)，見圖1。

2.5兩組患者復發和轉移情況對比 對照組中位復發時間為16(14，18)個月，研究組中位復發時間為22(21，24)個月，研究組的中位復發時間明顯高于對照組(Log-Rankχ2=20.616，P<0.001)，見圖2；對照組中位遠處轉移時間為16(14，19)個月，研究組遠處轉移為20(18，21)個月，研究組遠處轉移時間明顯高于對照組(Log-Rankχ2=28.510，P<0.001)，見圖3。

2.6兩組總生存情況對比 研究組和對照組患者總生存率分別為71.74%(66/92)和57.61%(53/92)，研究組的死亡風險明顯低于對照組〔HR=0.603，95%CI(0.371～0.981)，P=0.040〕，見圖4。

圖1 兩組無進展生存率比較

圖2 兩組復發率比較

圖3 兩組遠處轉移發生情況比較

圖4 兩組總生存率比較

2.7兩組不良反應發生情況對比 研究組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發生情況對比〔n(%),n=92〕

3 討 論

近年來，肺癌的發病率和死亡率不斷增加，已逐漸成為威脅人類生命健康的最嚴重的惡性腫瘤之一〔11〕。由于我國工業化進程加快、人口老齡化等原因，肺癌所致發病率和死亡率高居我國惡性腫瘤首位〔12〕。目前對于晚期EGFR突變型NSCLC的治療最常用的仍然是化療方案，但由于化療藥物治療是缺乏選擇性，常常會導致患者血液毒性、胃腸道反應等不良反應，影響患者治療〔13〕。中藥能夠通過多種途徑干預腫瘤細胞生長、延緩患者的耐藥性、改善患者不良反應，對于晚期EGFR突變型NSCLC的治療具有積極的作用。

吉非替尼是目前常用的治療晚期EGFR突變型NSCLC的化療藥物之一，是EGFR的抑制劑，已有多項研究〔14～16〕證實其對NSCLC患者具有良好的臨床療效。中醫學認為〔17〕，肺癌通常是由于人體正氣虛損、陰陽失調、肺臟腎臟等功能失調等引發患者氣血瘀滯、痰凝毒聚與肺部所致。NSCLC在中醫學上屬于“息積”、“肺積”、“息賁”等范疇，本虛標實，患者肺氣虧損、氣血瘀滯于肺部，在治療上益補肺益氣、活血化瘀〔18〕。補肺化瘀湯出自《內外傷辨惑論》中生脈散、《永類鈐方》中補肺湯，本方劑中的黨參黃芪具有益氣、補肺臟虧虛的功效；山藥能夠健脾益肺止咳，麥冬、百合養陰潤肺；浙貝、具有開郁散瘀化痰之功效，而當歸能夠養血活血；桃仁破血行血祛瘀、蘇子降氣消痰、牡丹皮活血化瘀、赤芍止痛；甘草具有益氣及調和諸藥的作用。這些藥物合用能夠起到補脾益肺、活血化瘀、化痰散結的作用。現在藥理學證實〔19〕，黃芪含有多種苷類、氨基酸、多糖、黃酮、微量元素等多種物質，能夠起到提高患者免疫功能以及抗腫瘤的作用。黨參多糖、麥冬、赤芍等成分亦有抑制腫瘤的作用，而山藥、桃仁、當歸等成分具有提高患者抗腫瘤免疫活性。而百合能夠祛痰止咳平喘，所含多糖成分亦具有抗腫瘤的作用。馮原等〔20〕研究亦表明，補肺化瘀湯能夠顯著改善肺癌患者的臨床療效。

NSCLC患者常常伴有凝血功能異常，患者體內高凝狀態主要是由于體內血管內皮細胞損傷，導致患者纖溶、抗凝系統失調，而手術、放化療等常常會加重這一狀態。本研究結果表明，化療會加重患者凝血功能失調狀態，但補肺化瘀湯能夠較少化療對機體的損傷。PT和APTT主要反映體內內源性、外源性凝血因子的含量及活性，FIB含量越高越容易引起癌栓形成及腫瘤轉移，D-D主要反映體內凝血、纖溶活化的狀態，這幾項指標常用來反映體內凝血功能。補肺化瘀湯能夠調節患者血管內皮因子，改善患者血管內皮，進而改善患者凝血功能。此外，表明補肺化瘀湯能夠改善患者生存質量。

本研究與梁媛等〔21〕研究結果亦相符合。補肺化瘀湯聯合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC具有較好的近期生存情況〔22〕。究其原因，補肺化瘀湯中藥湯劑能夠補肺益氣，調節患者肺功能，改善患者化療藥物引起的不良反應，從而有效改善患者生存率，延長復發和轉移時間。此外，本研究表明，補肺化瘀湯聯合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC能顯著降低患者的不良反應發生率，具有較高的安全性。皮疹主要是由于體內濕熱外體于表的表現，而補肺化瘀湯能夠益氣活血、補肺化瘀，改善患者皮疹功能。此外，補肺化瘀湯屬于中藥湯劑，作用溫和能夠減少患者因化療藥物引起的腸胃不適，減少患者腹瀉癥狀。