骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療老年骨質(zhì)疏松性椎體骨折的療效及對(duì)骨代謝、成血管因子含量的影響

倪昱 范東偉 王占長(zhǎng)

(1清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，北京 100016；2北京大學(xué)首鋼醫(yī)院；3北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科)

骨質(zhì)疏松好發(fā)于老年人群〔1〕。骨質(zhì)疏松性椎體骨折是骨質(zhì)疏松患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性中存在一節(jié)椎體骨折的比例為20%～25%，可見(jiàn)該病發(fā)生的普遍性〔2〕。如何有效治療骨質(zhì)疏松性椎體骨折，并在減輕患者痛苦感受的同時(shí)恢復(fù)其正常生活功能，是目前臨床骨科研究的重點(diǎn)〔3〕。經(jīng)皮椎體成形術(shù)/經(jīng)皮后凸成形術(shù)(PVP/PKP)是目前臨床治療骨質(zhì)疏松性椎體骨折的主要方法，可一定程度上恢復(fù)其脊柱功能，但存在骨折端愈合不良、骨密度(BMD)不高等隱患，加入輔助性藥物提高患者術(shù)后BMD、促進(jìn)骨折愈合是公認(rèn)最合理的治療方案〔4，5〕。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2于1963年在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)，可誘導(dǎo)人體間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨、軟骨、韌帶等，其“成骨誘導(dǎo)”特性使其在骨科領(lǐng)域備受關(guān)注〔6，7〕，但是目前關(guān)于BMP-2在老年骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者中的應(yīng)用研究較少。本研究旨在探討B(tài)MP-2治療老年骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的療效及其對(duì)骨代謝、成血管因子含量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年6月至2017年6月清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的老年骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者82例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡不低于60歲；②BMD T值<-2.5；③在輕微活動(dòng)、負(fù)重或者無(wú)明顯誘因下發(fā)生胸椎、腰椎骨折，且經(jīng)脊柱核磁共振(MRI)確診；④均為首次發(fā)生椎體骨折；⑤既往骨質(zhì)疏松未接受系統(tǒng)治療；⑥既往未服用糖皮質(zhì)激素等可影響骨質(zhì)的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴骨腫瘤；②病理性骨折；③入院前6月內(nèi)有脊柱暴力傷骨折史；④伴BMP過(guò)敏史；⑤臨床數(shù)據(jù)缺失或中途退出治療。采用雙盲隨機(jī)對(duì)照法分為觀察組及對(duì)照組各41例。對(duì)照組中男17例，女24例，年齡60～74歲，平均(66.83±4.19)歲，骨質(zhì)疏松病程2～10年，平均(4.27±1.59)年；觀察組中男18例，女23例，年齡60～76歲，平均(67.03±3.76)歲，骨質(zhì)疏松病程2～8年，平均(4.41±1.67)年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2治療方法 對(duì)照組接受PVP/PKP治療，具體如下：局部麻醉后全程心電監(jiān)護(hù)，取俯臥位，腹部懸空，在C臂機(jī)(荷蘭philips公司，型號(hào)YZB/4709-2008)透視下，采用穿刺針穿入椎體中央前1/4處。明確穿刺針位置良好后，調(diào)好Osteopal V骨水泥(德國(guó))黏度，透視下向椎體內(nèi)加壓注射，6～10 min內(nèi)完成注射，拔針并局部加壓止血。術(shù)后保持臥位8～12 h，常規(guī)應(yīng)用抗生素1～2 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入BMP-2治療，具體如下：將重組人BMP-2與骨水泥按一定比例融合，支撐復(fù)合骨水泥，在C臂機(jī)透視下注入骨折節(jié)段椎體，其他操作同對(duì)照組患者。

1.3治療效果 治療前、治療1個(gè)月后，均采用雙能BMD檢測(cè)儀(意大利，型號(hào)Unigamma Plus)測(cè)定兩組患者BMD，采用視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)〔8〕評(píng)估主觀疼痛感受，采用Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)〔9〕評(píng)估骨折椎體恢復(fù)情況。VAS值為0～10分，分值越高表示疼痛程度越嚴(yán)重；ODI評(píng)分為0～50分，分值越高表示功能障礙程度越嚴(yán)重。

1.4骨代謝指標(biāo) 治療前、治療1個(gè)月后，均抽取患者空腹外周靜脈血2 ml，離心取上清液，根據(jù)酶聯(lián)免疫試劑盒(羅氏公司)說(shuō)明書(shū)檢測(cè)骨代謝指標(biāo)〔骨堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PⅠNP)、骨鈣素(OST)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)〕含量。

1.5成血管因子 治療前、治療1個(gè)月后，以相同方法獲得兩組外周靜脈血血清，按照放射免疫試劑盒(美國(guó)sigma公司)說(shuō)明書(shū)檢測(cè)血清成血管因子含量，具體包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件行t，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對(duì)比 治療前，兩組BMD、VAS、ODI值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組BMD值顯著高于治療前，而VAS、ODI值顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組的BMD值顯著高于對(duì)照組，而VAS、ODI值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比

與治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05，下表同

2.2兩組血清骨代謝指標(biāo)含量對(duì)比 治療前，兩組ALP、PⅠNP、OST、BAP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組ALP、PⅠNP含量顯著高于治療前，OST、BAP含量顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組ALP、PⅠNP含量顯著高于對(duì)照組，OST、BAP含量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組血清成血管因子含量對(duì)比 治療前，兩組VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組血清VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量均顯著高于治療前(P<0.05)；且觀察組上述指標(biāo)含量均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組血清骨代謝指標(biāo)含量對(duì)比

表3 兩組血清成血管因子含量對(duì)比

3 討 論

BMP-2屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族成員，具有顯著的誘導(dǎo)活性及成骨活性，在四肢骨折、骨盆骨折等臨床多見(jiàn)骨折中已經(jīng)獲得成功應(yīng)用〔10〕。骨質(zhì)疏松性椎體骨折多見(jiàn)于老年患者，尤其是絕經(jīng)期后雌激素水平迅速下降的老年女性，患者主要表現(xiàn)為劇烈疼痛、日常活動(dòng)受限等，經(jīng)脊柱MRI檢查及BMD檢測(cè)可確診〔11〕。C形臂下骨折節(jié)段灌注骨水泥是脊柱壓縮性骨折最常見(jiàn)的治療方法，但是大量骨水泥使用后存在一定比例的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，且部分患者骨折端骨形成不良。鑒于目前骨質(zhì)疏松性椎體骨折外科治療存在的瓶頸，有學(xué)者提出將BMP-2與骨水泥按一定比例混合組成復(fù)合制劑，在保證骨強(qiáng)度的同時(shí)促進(jìn)骨折端的自體愈合〔12〕。BMD下降是骨質(zhì)疏松性椎體骨折發(fā)生的根本原因，疼痛是其主要感受，脊柱功能下降是其主要后果，BMD是反映骨骼強(qiáng)度、判斷骨質(zhì)疏松程度和評(píng)價(jià)抗骨質(zhì)疏松敏感指標(biāo)；VAS及ODI值可主觀反映骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的疼痛感受及脊柱功能障礙程度，本次研究結(jié)果說(shuō)明，PVP/PKP 術(shù)后加入BMP-2治療可提升骨質(zhì)強(qiáng)度，緩解患者疼痛感受及椎體功能障礙程度，從整體上緩解臨床癥狀，優(yōu)化治療效果。BMP-2應(yīng)用后對(duì)椎體骨折癥狀的改善作用上文中已經(jīng)明確，但是其具體機(jī)制有待下文進(jìn)一步研究明確。骨質(zhì)疏松患者存在顯著骨代謝異常，具體表現(xiàn)為骨形成/骨吸收失衡，骨量逐步流失導(dǎo)致BMD下降、骨折發(fā)生〔13，14〕。龍梓等〔15〕研究指出，BMP-2可影響多種骨形成過(guò)程中的分子表達(dá)，最終促進(jìn)骨折修復(fù)。骨折區(qū)域的新骨形成需結(jié)合軟骨內(nèi)化骨，這個(gè)過(guò)程需要BMP-2參與，故BMP-2被認(rèn)為是骨折愈合中必不可少的因素。ALP、PⅠNP是最典型的成骨因子，其含量可以直接代表成骨細(xì)胞活性，研究顯示骨質(zhì)疏松患者存在低水平的ALP及PⅠNP〔16〕。OST、BAP屬于成骨相關(guān)指標(biāo)，可反映成骨細(xì)胞活性〔17〕。本研究結(jié)果說(shuō)明BMP-2加入治療1個(gè)月后很可能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性并促使成骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，從而促進(jìn)骨折整體上向高質(zhì)量愈合的方向進(jìn)展。骨折端新生血管形成速度及質(zhì)量可直接決定最終骨折愈合速度及質(zhì)量，充足的局部血液供應(yīng)可優(yōu)化后期的骨折組織學(xué)基礎(chǔ)〔18，19〕。骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者雌激素相對(duì)缺乏，直接導(dǎo)致VEGF等表達(dá)減少，進(jìn)一步影響骨折端血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這也是骨質(zhì)疏松性骨折患者愈合質(zhì)量不佳或者遠(yuǎn)期再次骨折發(fā)生率高的重要原因〔20〕。MMP-2、MMP-9屬于MMP家族，幾乎參與所有血管新生過(guò)程，高表達(dá)的MMP-2、MMP-9可促進(jìn)創(chuàng)傷、骨折部位的血管生成〔21〕。bFGF具有強(qiáng)烈的血管生成作用，已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖〔22〕。本研究結(jié)果說(shuō)明BMP-2加入治療可以促使骨折端血管新生，是骨折愈合迅速及愈合治療良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。