骨形態發生蛋白-2治療老年骨質疏松性椎體骨折的療效及對骨代謝、成血管因子含量的影響

倪昱 范東偉 王占長

(1清華大學第一附屬醫院骨科，北京 100016；2北京大學首鋼醫院；3北京大學第三醫院骨科)

骨質疏松好發于老年人群〔1〕。骨質疏松性椎體骨折是骨質疏松患者常見的并發癥，研究發現絕經后女性中存在一節椎體骨折的比例為20%～25%，可見該病發生的普遍性〔2〕。如何有效治療骨質疏松性椎體骨折，并在減輕患者痛苦感受的同時恢復其正常生活功能，是目前臨床骨科研究的重點〔3〕。經皮椎體成形術/經皮后凸成形術(PVP/PKP)是目前臨床治療骨質疏松性椎體骨折的主要方法，可一定程度上恢復其脊柱功能，但存在骨折端愈合不良、骨密度(BMD)不高等隱患，加入輔助性藥物提高患者術后BMD、促進骨折愈合是公認最合理的治療方案〔4，5〕。骨形態發生蛋白(BMP)-2于1963年在美國被發現，可誘導人體間充質細胞轉化為骨、軟骨、韌帶等，其“成骨誘導”特性使其在骨科領域備受關注〔6，7〕，但是目前關于BMP-2在老年骨質疏松性椎體骨折患者中的應用研究較少。本研究旨在探討BMP-2治療老年骨質疏松性椎體骨折患者的療效及其對骨代謝、成血管因子含量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年6月至2017年6月清華大學第一附屬醫院收治的老年骨質疏松性椎體骨折患者82例，納入標準：①年齡不低于60歲；②BMD T值<-2.5；③在輕微活動、負重或者無明顯誘因下發生胸椎、腰椎骨折，且經脊柱核磁共振(MRI)確診；④均為首次發生椎體骨折；⑤既往骨質疏松未接受系統治療；⑥既往未服用糖皮質激素等可影響骨質的藥物。排除標準：①伴骨腫瘤；②病理性骨折；③入院前6月內有脊柱暴力傷骨折史；④伴BMP過敏史；⑤臨床數據缺失或中途退出治療。采用雙盲隨機對照法分為觀察組及對照組各41例。對照組中男17例，女24例，年齡60～74歲，平均(66.83±4.19)歲，骨質疏松病程2～10年，平均(4.27±1.59)年；觀察組中男18例，女23例，年齡60～76歲，平均(67.03±3.76)歲，骨質疏松病程2～8年，平均(4.41±1.67)年。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經清華大學第一附屬醫院倫理委員會批準通過。

1.2治療方法 對照組接受PVP/PKP治療，具體如下：局部麻醉后全程心電監護，取俯臥位，腹部懸空，在C臂機(荷蘭philips公司，型號YZB/4709-2008)透視下，采用穿刺針穿入椎體中央前1/4處。明確穿刺針位置良好后，調好Osteopal V骨水泥(德國)黏度，透視下向椎體內加壓注射，6～10 min內完成注射，拔針并局部加壓止血。術后保持臥位8～12 h，常規應用抗生素1～2 d。觀察組在對照組基礎上加入BMP-2治療，具體如下：將重組人BMP-2與骨水泥按一定比例融合，支撐復合骨水泥，在C臂機透視下注入骨折節段椎體，其他操作同對照組患者。

1.3治療效果 治療前、治療1個月后，均采用雙能BMD檢測儀(意大利，型號Unigamma Plus)測定兩組患者BMD，采用視覺模擬疼痛評分(VAS)〔8〕評估主觀疼痛感受，采用Oswestry功能障礙指數(ODI)〔9〕評估骨折椎體恢復情況。VAS值為0～10分，分值越高表示疼痛程度越嚴重；ODI評分為0～50分，分值越高表示功能障礙程度越嚴重。

1.4骨代謝指標 治療前、治療1個月后，均抽取患者空腹外周靜脈血2 ml，離心取上清液，根據酶聯免疫試劑盒(羅氏公司)說明書檢測骨代謝指標〔骨堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PⅠNP)、骨鈣素(OST)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)〕含量。

1.5成血管因子 治療前、治療1個月后，以相同方法獲得兩組外周靜脈血血清，按照放射免疫試劑盒(美國sigma公司)說明書檢測血清成血管因子含量，具體包括血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、堿性成纖維生長因子(bFGF)。

1.6統計學方法 采用SPSS25.0軟件行t，χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效對比 治療前，兩組BMD、VAS、ODI值比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個月后，兩組BMD值顯著高于治療前，而VAS、ODI值顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組的BMD值顯著高于對照組，而VAS、ODI值顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效對比

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05，下表同

2.2兩組血清骨代謝指標含量對比 治療前，兩組ALP、PⅠNP、OST、BAP比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個月后，兩組ALP、PⅠNP含量顯著高于治療前，OST、BAP含量顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組ALP、PⅠNP含量顯著高于對照組，OST、BAP含量顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組血清成血管因子含量對比 治療前，兩組VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個月后，兩組血清VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量均顯著高于治療前(P<0.05)；且觀察組上述指標含量均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組血清骨代謝指標含量對比

表3 兩組血清成血管因子含量對比

3 討 論

BMP-2屬于轉化生長因子家族成員，具有顯著的誘導活性及成骨活性，在四肢骨折、骨盆骨折等臨床多見骨折中已經獲得成功應用〔10〕。骨質疏松性椎體骨折多見于老年患者，尤其是絕經期后雌激素水平迅速下降的老年女性，患者主要表現為劇烈疼痛、日常活動受限等，經脊柱MRI檢查及BMD檢測可確診〔11〕。C形臂下骨折節段灌注骨水泥是脊柱壓縮性骨折最常見的治療方法，但是大量骨水泥使用后存在一定比例的過敏風險，且部分患者骨折端骨形成不良。鑒于目前骨質疏松性椎體骨折外科治療存在的瓶頸，有學者提出將BMP-2與骨水泥按一定比例混合組成復合制劑，在保證骨強度的同時促進骨折端的自體愈合〔12〕。BMD下降是骨質疏松性椎體骨折發生的根本原因，疼痛是其主要感受，脊柱功能下降是其主要后果，BMD是反映骨骼強度、判斷骨質疏松程度和評價抗骨質疏松敏感指標；VAS及ODI值可主觀反映骨質疏松性椎體骨折患者的疼痛感受及脊柱功能障礙程度，本次研究結果說明，PVP/PKP 術后加入BMP-2治療可提升骨質強度，緩解患者疼痛感受及椎體功能障礙程度，從整體上緩解臨床癥狀，優化治療效果。BMP-2應用后對椎體骨折癥狀的改善作用上文中已經明確，但是其具體機制有待下文進一步研究明確。骨質疏松患者存在顯著骨代謝異常，具體表現為骨形成/骨吸收失衡，骨量逐步流失導致BMD下降、骨折發生〔13，14〕。龍梓等〔15〕研究指出，BMP-2可影響多種骨形成過程中的分子表達，最終促進骨折修復。骨折區域的新骨形成需結合軟骨內化骨，這個過程需要BMP-2參與，故BMP-2被認為是骨折愈合中必不可少的因素。ALP、PⅠNP是最典型的成骨因子，其含量可以直接代表成骨細胞活性，研究顯示骨質疏松患者存在低水平的ALP及PⅠNP〔16〕。OST、BAP屬于成骨相關指標，可反映成骨細胞活性〔17〕。本研究結果說明BMP-2加入治療1個月后很可能通過抑制破骨細胞活性并促使成骨細胞功能增強，從而促進骨折整體上向高質量愈合的方向進展。骨折端新生血管形成速度及質量可直接決定最終骨折愈合速度及質量，充足的局部血液供應可優化后期的骨折組織學基礎〔18，19〕。骨質疏松性椎體骨折患者雌激素相對缺乏，直接導致VEGF等表達減少，進一步影響骨折端血管內皮細胞增殖，這也是骨質疏松性骨折患者愈合質量不佳或者遠期再次骨折發生率高的重要原因〔20〕。MMP-2、MMP-9屬于MMP家族，幾乎參與所有血管新生過程，高表達的MMP-2、MMP-9可促進創傷、骨折部位的血管生成〔21〕。bFGF具有強烈的血管生成作用，已經在體外實驗中被證實可促進內皮細胞增殖〔22〕。本研究結果說明BMP-2加入治療可以促使骨折端血管新生，是骨折愈合迅速及愈合治療良好的物質基礎。