小腦損傷與認知功能的相關性研究

李政，徐蓉，劉任遠，羅云

過去幾十年里對于小腦的研究主要集中在運動控制及協調功能，最近10年來研究者對于小腦的非運動功能開始給予了足夠的關注，認知功能是目前對小腦損傷的非運動功能研究中的重點方向。1998年Schmahmann、Sherman JC［1］首次提出小腦認知情感綜合征（cerebellum cognitive affective syn-drome，CCAS）定義，主要特點包括執行功能障礙、視空間障礙、語言障礙、情感障礙。隨著心理學、解剖學及影像學技術的快速發展，越來越多研究發現小腦與認知功能之間關系密切［2-5］。但小腦是如何參與認知的過程，是否所有小腦損傷都存在認知功能改變，這些問題目前都是不清楚的。本研究采用氫質子磁共振波譜（1H-MRS）技術檢測小腦代謝物質，分析小腦損傷與認知損害間的相關性，并探討MRS在小腦損傷病人認知障礙評定中的作用及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年2月至2017年10月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院門診就診及收住該院神經內科病人，通過相關檢查確診為小腦損傷疾病且符合入組及排除標準的37例病人，其中女性16例，男性21例。查體神清，檢查配合，右利手，既往否認神經、精神系統疾病，否則家族遺傳性疾病史。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 年齡范圍為18～80歲，臨床表現及頭顱影像學神經系統病變（MRI結果提示）以小腦損傷為主，如小腦梗死、小腦出血、小腦萎縮、小腦占位性疾病、小腦腦炎，頭顱MR未見大腦其他部位損害。

1.1.2 排除標準 病情嚴重或伴有意識障礙，病情不穩定，存在嚴重的語言、聽覺、精神、情緒等影響測評完成的功能障礙，頭顱MR提示大腦其他部位存在明顯損傷，病人及近親屬拒絕者。

1.2 方法

1.2.11H-MRS檢查方法 使用荷蘭Philips公司Achieva 3.0 T TX磁共振成像系統，SENSE-8-HEAD線圈進行頭顱MR成像。使用三維加速場回波（three-dimensional turbo fast echo，3D-TFE）T1加權成像（T1WI）序列采集全腦結構成像，以胼胝體膝部和壓部的連線作橫斷位定位；在全腦T1WI上選取橫斷位通過小腦蚓部中下段的小腦最大橫切面，使用2DPRESS（two-dimensional Point RESolved Spectroscopy）1H-MRS序列對雙側小腦半球進行MRS成像；使用Philips后處理工作站（Extended Workspace，EWS）分別選取雙側小腦半球實質中心3*3個體素計算MRS數據，分析N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）與內生肌酸（Creatine，Cr）比值（NAA/Cr和Cho/Cr）的變化情況。掃描參數為3DT1WI：重復時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）：9.7/4.6 ms；翻轉角（flip angle，FA）：8°；視野（field of view，FOV）：256 mm2×256 mm2；層厚：1 mm；層數：192層；信號平均次數（number of signal averaged，NSA）：1次；掃描時間：6 min 43 s；2D-PRESS：TR/TE：2000/144；壓脂：Spectral Presaturation with Inversion Recovery（SPIR）；FA：90°；FOV：144 mm2×144 mm2；層厚：8 mm；重建體素：4.0 mm3×4.0 mm3×8.0 mm3；NSA：1次；掃描時間：8 min。

1.2.2 認知功能評估 在安靜、舒適環境下，所有研究對象均由1位經過專業訓練的神經內科醫生進行簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾量表（montreal cognitive assessment，MOCA）評估。根據認知功能評分量表將研究對象分為兩個亞組：（1）認知正常組：MMSE評分≥26分［6-7］或MOCA評分≥24分［8］；（2）認知損害組：MMSE評分＜26分或MOCA評分＜24分。

1.3 統計學方法利用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Pearson線性相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 認知功能與一般情況評估認知正常組與認知損害組兩組研究對象年齡、文化程度均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 小腦損傷37例人口統計學資料/xˉ±s

2.2 MRS檢測小腦物質代謝研究認知正常組與認知損害組兩組間的小腦半球物質代謝的比較結果顯示：右側小腦半球的NAA/Cr在兩組間明顯差異有統計學意義（P＜0.05），左側NAA/Cr及雙側Cho/Cr差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 小腦半球物質代謝在小腦損傷病人認知正常/損害組之間的比較/xˉ±s

2.3 小腦損傷病人代謝物質比值與認知功能量表評分相關性分析研究對象小腦左右側代謝物質比值分別與MMSE（26.08±2.80）分及MOCA（24.00±2.84）分認知量表評分結果進行相關性分析，Pearson相關分析結果提示右側小腦半球的NAA/Cr與MMSE（r＝0.45，P＝0.005）和 MOCA（r＝0.51，P＝0.001）評分呈正相關，而左側小腦半球的代謝物質比值與MMSE及MOCA及評分均不相關。見表3。

表3 小腦損傷病人37例認知量表評分與小腦左右側NAA/Cr值的Pearson相關性分析

3 討論

目前尚無特殊的認知功能損傷的檢查方法，臨床診斷和評定主要是通過各種各樣的神經心理學量表的評定來完成。MMSE和MOCA一直是國內外最常用的認知功能篩查量表，其具有良好的信度和效度，且臨床操作簡單、省時［9］。其已廣泛應用于非阿爾茨海默氏癥的各種臨床疾病，如帕金森病、腫瘤、精神類疾病等［7-8］的認知功能的評估和篩查。

MRS是目前唯一可以通過觀察活體細胞代謝的無創性檢測，對組織器官的生化代謝及特殊化合物進行定量分析，從而在分子水平上對各種疾病生化代謝的診斷和及早發現提供新的方法［10］。MRS能檢測到顱內包括NAA、Cho、Cr等。其中NAA主要存在于神經元、軸突和樹突中，研究中多用來代表神經元完整度、密度及活性的標志物［11］。Cho是細胞膜的主要構成成分，波峰的升高可以反映細胞膜分裂增生旺盛，提示細胞繁殖旺盛［5］。Cr總量在同一個基本恒定，通常被當作代謝物標準化的參照物，所以在我們的研究中將NAA/Cr及Cho/Cr作為觀察指標。

我們對存在小腦損害的病人的認知功能進行評估后發現，部分研究對象存在認知功能損害，而另一部分并不存在認知功能損害。同樣局限于小腦的病灶，為什么僅部分病人存在認知功能的損害？為弄清這個疑問我們利用MRS對所有病人小腦的代謝物比值NAA/Cr、Cho/Cr進行分析，結果發現認知損害組病人的右側小腦半球NAA/Cr水平較認知正常組明顯降低（P＝0.003），而左側小腦半球的代謝物水平在兩組間差異無統計學意義。右側NAA/Cr水平較低提示認知損害組病人右側小腦內的神經元細胞及軸突的破壞、缺失程度較左側更重。與既往MRS相關研究［12-13］結果不一致的是，我們發現認知損傷組右側Cho/Cr水平并沒有增高，反而較認知正常組也存在一定程度的下降，雖然差異無統計學意義，我們考慮可能是因為研究對象數量較少，在未來的研究中我們會進一步收集數據完善相關工作，另外我們的研究中所有研究對象均沒有出現明顯的小腦萎縮情況，可能認知功能損害組病人右側小腦半球處于疾病早期，尚未出現明顯代償即神經營養細胞的大量繁殖。

目前已經廣泛認可小腦半球與對側大腦半球存在特殊神經網絡聯系，研究對象以右利手為主，所以有研究者認為右側小腦半球與語言功能相關，而左側小腦半球主要與視空間功能相關［14-15］。另外，有研究發現右側小腦半球在言語發音、包括情感及任務記憶方面都較左側小腦半球作用更大［16］。同樣，也有功能磁共振影像學數據結果發現：特殊指定運動、言語功能及工作記憶都與小腦右側半球相關，小腦左半球與空間存在相關性［17］。在本研究中存在認知功能損害的人群右側小腦半球的神經損傷更重，這與既往的研究結果也是一致的。但由于我們僅使用了MMSE及MOCA量表進行了簡單的認知功能篩查，并沒有就其記憶、語言及執行功能等認知閾進行分別評估，所以就不能進一步對不同認知內容與左右側小腦半球之間相關性進行進一步探討，這在未來的研究中我們會進一步完善。

接下來，我們將小腦半球代謝物比值NAA/Cr分別與MMSE及MOCA得分進行相關性分析，結果發現右側小腦半球NAA/Cr與MMSE（r＝0.450，P＝0.005）及MOCA（r＝0.507，P＝0.001）均存在明顯相關性，進一步證明右側小腦半球代謝物水平能體現研究對象認知功能情況，認知功能損傷程度越重，MMSE、MOCA評分越低，NAA/Cr水平越低，證明MRS能夠在小腦體積未發生明確改變時客觀反映小腦損傷疾病病人的認知功能損傷情況，這對于小腦病人在出現意識障礙及嚴重眩暈等不能長時間配合完成量表評定具有非常大的臨床意義。同時進一步證明單純小腦損傷對于認知功能的影響，使我們對于小腦的非運動性功能的了解有進一步深入，也為未來深層次研究小腦損傷對于特殊類型認知損傷提供了新的研究思路。