Wolf-Hirschhorn綜合征1例

李爽，李海浪，李薇

Wolf-Hirschhorn綜合征（WHS）是一種先天性疾病，其發病率約為1/50 000～1/20 000，男女比例大約為1∶2［1-2］，由編碼MSX1基因的4號染色體短臂（4p16.3）的微缺失引起，故也稱4p-綜合征。目前國內外報道WHS的文章極少，筆者旨在通過報告1例WHS病人的診治過程，以期為臨床提供診療經驗。

1 臨床資料

男，出生8 min，因“胎齡38周，出生體質量1 970 g，肌張力低8 min。”于2016年10月14日收住南京明基醫院。病兒系第一胎第一產（G1P1），38周足月產，順產，無產傷，出生體質量1 970 g（小于胎齡兒），Apgar評分：1 min 9分、5 min 9分（均為肌張力扣1分）。生后吸吮力欠佳，添加靜脈營養，后期母乳擠出喂養。父母體健，非近親結婚，否認有家族性遺傳代謝病史及傳染病史。

入院查體：體溫36.5℃，心率120次/分，呼吸45次/分，體質量1 970 g，哭聲低，頭顱變形（右側頂骨不連續），前囟平軟，大小約3.0 cm×3.0 cm，后囟大小約1.0 cm×1.0 cm，前額突出，眉弓高而突出（希臘頭盔面容如圖1），眼距過寬，鼻梁寬，人中短，口角向下呈魚嘴樣，小下頜（圖2），雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心率120次/分，律齊，胸骨左緣2，3肋間可聞及2/6級連續性機械樣雜音，腹部平軟，臍帶新鮮結扎，肝脾肋下未及，尿道發育異常（生殖器男性外觀，尿道開口于陰莖腹側，右側睪丸未觸及，左側睪丸降至陰囊），四肢肌張力低。

輔助檢查：臍靜脈血氣為PH 7.324，血氧分壓（PO2）48.0 mmHg，血二氧化碳分壓（PCO2）29.1 mmHg，標準堿剩余（pBase）-10.9mmol/L，乳酸（cLac）5.4 mmol/L，葡萄糖（Glu）5.2 mmol/L。血常規：C反應蛋白（CRP）＜8 mg/L，白細胞（WBC）41.67×109/L，中性粒細胞百分比（N）0.554，淋巴細胞百分比（L）0.134，血紅蛋白（HGB）214 g/L，血小板（PLT）206×109/L；血涂片：桿狀核0.26。血生化：間接膽紅素（IBIL）44.4 μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）8.6 U/L，白蛋白（Alb）43.8 g/L，總膽紅素（TB）51.0 μmol/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）97.3 U/L，肌酸激酶（CK）759 U/L，腎功能及電解質大致正常。心臟超聲：先天性心臟病房間隔缺損（中央型2.4 mm），動脈導管未閉（7 mm），肺動脈高壓。泌尿道超聲：雙腎實質回聲增強，左側睪丸鞘膜腔積液，右側睪丸顯示不清。染色體核型46，XY。遺傳代謝檢查未見明顯異常。建議完善基因檢查，家長拒絕。

病兒4月齡時體質量4 850 g，顱腦磁共振成像（MRI）：腦室形態飽滿，雙基底核區多發小點狀T2高信號，腦室周圍白質軟化可能。小兒智能發育量表（CDCC）測試結果：智能量表精神發育指數（MDI）50（正常＞80），動作量表（PDI）51（正常＞80）。5月齡抬頭、會側翻，查CDCC無改善。6月齡時因“發熱6 h，抽搐0.5 h。”再次入該院，入院時呈抽搐狀態：眼球上翻，牙關緊閉，喉中有咕嚕聲，頸部及軀干先屈曲后反張，上肢內收前旋，下肢先屈曲后伸直，伴血氧下降，瞳孔擴大，口中分泌物多。立即給予“安定”灌腸止驚，靜推“苯巴比妥”后病兒安靜入睡。住院期間在病兒近親屬知情同意下，進行全外顯子組測序。自主開發的CNV軟件檢測100 kb及以上區間大小CNV（copy number variations，拷貝數變異）顯示病兒在4號染色體p16.3—p15.33區間存在14.81 Mb的雜合缺失，病兒的父母為野生型正常，此缺失區間內包含完整的WHS（OMIM：194190）缺失區間，從而確診為WHS。具體結果如圖3～5。腦電圖及腦脊液檢查家長拒絕，病兒病情逐漸平穩、出院。

2 隨訪結果

現病兒2歲1月，開始近1年病兒在家抽搐頻繁，每天數次，持續約1～5 min，口服左乙拉西坦片［開浦蘭，UCB Pharma S.A（比利時）］，效果差，且藥物反應大，嗜睡，惡心，家長自行停藥。病兒抽搐次數及發作時間逐漸減少，近1月抽搐頻率明顯減少，1次/周，吃奶欠佳，每天約200 mL，體質量7 kg，身長73 cm，偶爾會翻身，會伸手抓玩具，饑餓時會哭鬧，家長語言交流無反應。

圖1 希臘頭盔

圖2 Wolf-Hirschhorn綜合征1例病兒面容

圖5 基因檢測Wolf-Hirschhorn綜合征病兒母親結果野生型

3 討論

WHS是由4號染色體（4p16.3）區域的缺失引起，該區域大小可變，可反應疾病的嚴重程度和范圍［2］。有證據表明，缺失越大，先天性畸形就越嚴重，病兒病死率也越高。

WHS的主要臨床特征是特殊面容，生長遲緩，智力障礙和癲癇發作；此外，還有小頭畸形，肌張力降低，先天性心臟疾病，腎臟畸形和骨骼異常等［3-4］。本例病兒有：（1）特殊面容，小頭畸形，與古希臘頭盔相似，又被稱為“古希臘武士頭盔臉”（鼻寬而勾狀，前額突出，耳位低，耳廓扁平，耳有前贅或陷窩，人中短、口角向下呈魚嘴形，小下頜、嘴角下垂、唇、腭裂、牙齒發育不全，顱骨不對稱等顱面部異常）［5］。（2）宮內生長發育落后，低出生體質量，生后出現喂養困難，肌張力低下。病兒目前2歲1月，體質量7 kg。（3）智力低下，超過75%的病兒表現不同程度的生長發育落后及智力低下。CDCC測試結果明顯低于正常值。（4）頻繁癲癇發作，超過90%的病人發生于兒童早期，并可能影響病兒的認知發育［6］，20%的癲癇發作與發熱有關［7］。癲癇常見的發作類型有強直-陣攣性發作、強直性或陣攣性發作以及復雜部分性發作。本例病兒的發作類型屬于強直-陣攣性發作。常用抗癲癇藥物有左乙拉西坦、苯巴比妥、丙戊酸、地西泮和卡馬西平［7］。而左乙拉西坦能夠很好的控制癲癇的發作，病兒的耐受性也較好［7-8］。1/3病兒并不出現典型的肌陣攣，大約40%～50%的WHS病人發生癲癇持續狀態。隨著年齡增長，癲癇發作的嚴重程度逐漸減弱，有些病兒在青少年期停止發作［9］。該例病兒目前2歲1月癲癇發作頻率較前明顯減少、嚴重程度減弱，符合WHS的臨床特征。（5）心臟畸形：多為不嚴重的房間隔或室間隔缺損，最常見為房間隔缺損，也可能為肺動脈高壓。25%～50%的病兒存在先天性心臟病［10］。該病兒彩色多普勒提示房間隔缺損、肺動脈高壓。（6）泌尿道畸形：病兒有尿道下裂，隱睪，與WHS的主要臨床表現相符。（7）骨骼畸形：主要為脊柱側彎和后凸、副肋或融合肋、畸形足（如并趾）、手裂畸形，50%～75%的病兒有骨骼畸形的表現［10］。本例病兒有頭顱變形（右側頂骨不連續）。

WHS臨床較為少見，病兒常有免疫缺陷，表現為低丙種球蛋白血癥，生長發育遲緩，多在出生后頭兩年內死亡。存活曲線顯示，2歲以后死亡人數急劇下降，超過2歲的病兒已度過最危險的時期，生存預期明顯改善［11］。常見的死亡原因有：下呼吸道感染，先天性心臟病，多種先天性異常及突然不明原因死亡等。由于肌張力減退，胃竇反流和反復抽吸，呼吸道感染非常常見，低血壓可能導致吞咽困難和其他胃腸道疾病（包括肝腺瘤）［12］。該病兒生后便有肌張力低，呼吸道感染，吃奶吸吮力欠佳，體質量低，后期頻繁抽搐，智力低下，嚴重影響生存質量。

早發現、早干預才能最大程度地預防出生缺陷。妊娠晚期進行超聲檢查可以觀察到胎兒骨骼異常、胎兒生長受限以及男性尿道下裂，在妊娠期間進行遺傳檢查可以確診。

志謝北京智因東方轉化醫學研究中心承擔本次病例的基因檢測