單中心腹膜透析相關性腹膜炎病原菌及耐藥性分析

邱英，任偉，蘭雷

腹膜透析（腹透）是終末期腎臟病病人一體化治療的重要方法。腹膜透析相關性腹膜炎（PDAP）是腹膜透析常見嚴重并發癥，是導致病人退出腹透及死亡的原因之一［1］。研究顯示，PDAP的致病菌譜及耐藥性也不斷發生變化，各腹透中心的致病菌譜及耐藥性也不盡相同［2］。本課題組通過回顧147例次PDAP病人，分析其中66例次腹水培養陽性病人資料，分析致病菌分布、耐藥性及預后，為臨床規范用藥及PDAP合理化治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）腎內科2011年1月至2018年12月就診的終末期腎臟病、維持性腹膜透析病人中發生PDAP的病人資料。PDAP診斷標準參照2016年國際腹膜透析協會（ISPD）指南［3］：（1）具有腹膜炎的癥狀和體征，透出液渾濁和（或）腹痛和（或）發熱；（2）透出液白細胞計數≥100×l06/L，其中多核細胞≥50%；（3）透出液涂片或培養發現病原微生物。具備以上3項中的至少2項可診斷為腹膜炎。

納入標準：（1）確診為終末期腎臟病，且納入研究時腹膜透析時間大于3個月；（2）符合以上腹膜炎的診斷標準。排除標準：（1）急性腎衰竭；（2）自動化腹膜透析（APD）病人；（3）非感染性腹膜炎；（4）合并其他感染性疾病的病人。本研究經病人或近親屬知情同意，且符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 標本留取及藥敏試驗疑似PDAP病人入院后，在啟動抗生素治療前留取透出液，采用無菌操作方法，分別送檢腹水常規、腹水涂片抗酸染色找結核桿菌，并用血培養瓶（需氧及厭氧）留取10 mL透出液送檢病原菌培養。對腹透液培養陽性者進行藥物敏感分析。其中該中心真菌感染未開展藥敏試驗。

1.3 PDAP的治療及預后標準入院后留取透出液標本后立即予以治療，同時覆蓋革蘭陽性菌（G+）及革蘭陰性菌（G-），經驗性使用第一代頭孢菌素聯合第三代頭孢菌素或第三代頭孢菌素聯合萬古霉素或去甲萬古霉素局部腹腔加藥行經驗性治療，如有頭孢菌素類過敏，則予以氨基糖苷類覆蓋G-菌，萬古霉素或去甲萬古霉素覆蓋G+菌，如伴有全身癥狀（如伴發熱等）同時給予抗菌藥物靜脈滴注治療。待透出液培養和藥敏結果回報后，根據藥敏結果必要時再調整抗菌藥物，治療總療程2～3周。拔管時機：包括難治性腹膜炎，即合適的抗生素治療5 d后引流液未變清；復發性腹膜炎，即上一次腹膜炎痊愈后4周內再次發生的致病菌相同或培養陰性的腹膜炎。一旦確診真菌性腹膜炎，盡早拔除腹膜透析導管，并使用靜脈抗真菌藥物。結核性腹膜炎根據2016年ISPD指南［3］起始聯合使用4種抗結核藥物：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、氧氟沙星，經抗結核治療并嚴密觀察5 d仍無明顯緩解，拔除腹膜透析導管。治愈標準：非真菌感染病人治療后癥狀、體征完全緩解，無須抗生素治療，無須拔除腹透管，透出液白細胞＜100×l06/L，透析液變清，多核白細胞＜50%，連續3次病原學檢查結果均為陰性，30 d內無復發為治愈。退出標準：因腹膜炎導致拔除腹透導管、改血液透析或死亡，其他指未完全治愈，但因各種原因要求自動出院而失訪。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，定量資料采用xˉ±s表示；分類數據采用頻數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗（Pearsonχ2檢驗或連續校正χ2檢驗）或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料描述腹透病人共發生147例次PDAP，透析液病原菌培養陽性66例次（60例病人）陽性率44.90%，其中男性38例，女性22例，年齡范圍為22～76歲，年齡（47.75±12.89）歲；原發病分別為慢性腎小球腎炎53例（88.33%），糖尿病腎病5例（8.33%），梗阻性腎病1例（1.67%），多囊腎1例（1.67%）。

2.2 病原菌分布147例次PDAP中，透出液病原菌培養陽性66例次，其中混合感染1例次，共檢出菌株67株，其中G+菌38株（56.72%），G-菌18株（26.87%），真菌10株（14.93%），結核分枝桿菌1株（1.49%）（見表1）。

2.3 耐藥性分析G+菌對青霉素G的耐藥性最高，為68.42%，對替加環素、萬古霉素、利奈唑胺、利福平的耐藥率最低（見表2）；G-菌對抗生素，頭孢唑林耐藥性最高，為55.56%，對頭孢哌酮舒巴坦、厄它培南、阿米卡星的耐藥率最低（見表3）。

2.4 PDAP病人的預后66例次透出液培養陽性的PDAP病人經治療后38例次治愈（57.58%），退出22例次（33.33%），退出病人中1例死亡，病死率1.52%，21例次拔管改血透。其中36例次G+菌感染的病人中，退出7例次（19.44%），18例次G-菌感染病人，退出7例次（38.84%）；真菌的退出率高達80%，部分病人要求自動出院，未在我中心繼續診治而失訪（見表4）。單獨比較G+菌與G-菌感染病人，發現G+菌感染的病人治愈率、退出率與G-菌感染者比較，均差異無統計學意義（χ2＝2.103，P＝0.147；χ2＝1.458，P＝0.227）。

表1 腹膜透析相關性腹膜炎培養147例次的67株致病菌分布及構成情況

表2 腹膜透析相關性腹膜炎147例次分離的革蘭陽性菌對抗菌藥物耐藥性分析

表3 腹膜透析相關性腹膜炎147例次分離的革蘭陰性菌對抗菌藥物耐藥性分析

3 討論

隨著透析技術的成熟，腹透培訓管理水平及模式的提高及完善，近些年，腹膜炎發生率已顯著下降［4］，病人能夠維持更長時間的腹膜透析［5］。但PDAP仍顯著增加病人住院率和病死率，是導致腹透病人終止腹膜透析的主要原因［6-8］。

表4 腹膜透析相關性腹膜炎147例次的預后分析

透出液病原菌培養及藥敏試驗對PDAP的診斷和治療有重要指導意義。根據2016年ISPD指南［3］，腹膜炎病原菌培養陽性率應大于85%，本研究結果顯示，該中心培養陽性率僅為44.90%，低于ISPD指南的要求，且低于國內許多中心的研究陽性率［4，9］。陽性率偏低考慮與病人就診不及時、就診前在門診或外院使用抗生素、透出液標本留取方法以及培養技術有關。因此應建立該中心腹膜炎處理的標準化流程，在用藥前正確地留取標本并及時送檢、多次送檢，同時提高病原菌檢測技術。反轉錄PCR（RT-PCR），尤其多重RT-PCR技術能同時檢測多種病原菌，更快捷，陽性率更高［10］，該中心可逐漸開展這項技術。

本研究中PDAP的致病菌以G+菌為主（56.72%），其中以表皮葡萄球菌最多（檢出率17.91%），其次是金黃色葡萄球菌（10.45%），這兩種細菌感染多為接觸污染、無菌操作不規范造成。回顧病人的病歷資料，發現此類病人發生腹膜炎前多有操作不規范史，且多數為農民、文化水平偏低、無菌觀念淡薄。研究表明，定期對腹膜透析病人隨訪和培訓可降低PDAP發病風險［11］。因此，應加強對病人標準流程的嚴格培訓、教育，定期標準化隨訪以及隨訪時的再培訓和再教育。培訓也包括針對居住環境進行指導，幫助病人改善操作環境，因為居住環境也是PDAP的影響因素［12］。治療仍首選萬古霉素、利福平、左氧氟沙星等敏感藥物。本研究培養G-菌中，以大腸埃希菌為主（7.46%），多數病人腹膜炎發生前存在明顯的腹瀉、便秘或腸梗阻等腸道感染因素，因此，避免不潔飲食，重視病人的飲食教育、腸道問題，及時干預處理。本研究中，腹膜透析病人發生真菌性腹膜炎較多，檢出率達14.93%，高于國內外水平［4，9，13］。可能原因為腹膜透析病人大多有抵抗力低下、長期營養不良、貧血等情況，且在就診前已使用大量廣譜抗生素藥物，極易發生二重感染。因此新指南建議：腹膜透析病人行抗生素治療時可預防性應用抗真菌藥物。另外，貧血、低蛋白血癥等營養不良是病人發生多發性腹膜炎并預后不良的危險因素，加強對腹膜透析病人的營養管理至關重要［14］。

本研究結果顯示G+菌對青霉素耐藥率最高，高達68.42%，對利福平、替加環素、萬古霉素、利奈唑胺耐藥率均為0，該中心多使用萬古霉素或去甲萬古霉素作為G+菌感染者的初始經驗治療，可以繼續使用或考慮使用利福平、替加環素或利奈唑胺。G-菌對阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦、厄它培南未出現耐藥，對妥布霉素、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶等耐藥率較低，可能與氨基糖苷類藥物毒副作用較大，碳青霉烯類藥物較廣譜，現均使用較少相關。遂基于此因素，上述兩種藥物現仍不作為常規使用。因此，該中心對G-菌感染的初始經驗治療仍以第三代頭孢菌素治療為主，但Kitterer等［15］的研究顯示G-菌對第三代頭孢耐藥性較前增加，因此，在治療過程中應強調個體化原則，動態監測該中心的腹膜炎的病原菌譜變化及藥敏結果選擇更合理的抗菌藥物。

引起PDAP最常見的病原體為G+菌，但多發性腹膜炎病菌譜中G-菌及真菌比例明顯升高［14］，且G-菌及真菌引起的腹膜炎可能預后更差，退出率及病死率均較高［16-17］。本研究預后分析中總體退出率較高，可能與真菌感染較多相關，真菌性腹膜炎病人幾乎均拔管，G+菌感染的病人治愈率、退出率與G-菌病人比較，均差異無統計學意義。原因可能為部分病人，包括結核性腹膜炎病人自動出院而失訪，使研究結果存在一定偏差。

綜上所述，PDAP的主要致病菌仍以G+菌為主，萬古霉素可推薦作為G+球菌的初始經驗用藥。該中心需提高培養陽性率。G-菌及真菌性腹膜炎預后更差，需重視G-菌及真菌性腹膜炎的管理。