經皮冠狀動脈介入治療術后服用替格瑞洛與氯吡格雷的出凝血指標比較

譚明娟，潘玉琴

急性冠狀動脈綜合征（ACS）尤其是急性心肌梗死（AMI），近幾年的發生率以及病死率一直維持在一個很高的水平［1］。目前，廣泛應用于AMI病人的救治是早期再灌注治療，如經皮冠狀動脈介入治療（PCI），其在降低病死率及預后方面有著不一樣的意義［2］。但是，術后支架內晚期血栓的出現仍然會給病人帶來非常嚴重的后果［3］。臨床目前常服用P2Y12受體拮抗劑來減少血栓不良事件達到降低病死率。在國內氯吡格雷已經使用較長一段時間，使很多ACS病人受益。近年來，一種新型P2Y12受體抑制劑——替格瑞洛，逐漸應用于臨床［4］。以往研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更好得降低ACS病人病死率達21%，且不增加總體主要出血［5-6］，總的來說替格瑞洛較氯吡格雷能進一步改善ACS病人的預后［7］，近5年來已被多部歐美指南推薦為ACS病人的首選抗血小板藥物［8］。

氯吡格雷以及替格瑞洛，均有降低血小板聚集率的作用，但同時也存有出血不良事件的概率。臨床用藥后在理論上應當檢測血小板聚集率這一指標來評估藥物療效，國內諸多研究都是通過試驗來檢測聚集率以評價替格瑞洛和氯吡格雷。但是單測這一指標較復雜、臨床不常用且大部分醫院檢驗科未開展，這就向我們提出了如何做到用常規檢驗來評估藥物療效。本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷對PCI術后病人的出凝血功能的影響，通過血常規、凝血常規以及血栓彈力圖的常規指標來評價這兩組藥物的臨床有效性以及安全性，可以作為臨床藥物治療后常規檢測的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析南京市第一醫院2015年11月至2016年7月間接受PCI手術診治的ACS病人數據，服用替格瑞洛或氯吡格雷病人共有80例，其中替格瑞洛組病人50例，氯吡格雷組病人30例。此次治療病人或其近親屬對其知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入標準（1）具有典型的ACS并入院實施PCI術；（2）所選病人年齡范圍為30～85歲；（3）服用替格瑞洛或氯吡格雷治療，且出院后繼續服用相同藥物；（4）臨床資料完整，包括年齡、性別、病史、血常規、凝血常規或血栓彈力圖等檢查指標。

1.3 排除標準（1）有明顯出血傾向或者家族血液病史、血友病病人；（2）較為嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、妊娠、哺乳期；（3）近期要實施外科手術或近一個月有重大手術記錄；（4）對替格瑞洛或氯吡格雷中的成分有過敏或者無法耐受。

1.4 治療方法所入選的病人均實施常規的治療和檢查。替格瑞洛組病人服用劑量90 mg，一次1片，每日兩次。氯吡格雷組病人服用劑量25 mg，一次3片，每日1次，本研究選擇用藥1周后的各項檢測指標。

1.5 統計學方法采用SPSS 24.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以xˉ±s表示，兩組間比較通過成組t檢驗分析，組內比較通過配對t檢驗分析；計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人的基本臨床信息分析對氯吡格雷和替格瑞洛兩組病人的臨床基本特征進行比較分析，結果顯示均差異無統計學意義（P＞0.05），并且兩組中所有的病人均無血液病史。見表1。

表1 經皮冠狀動脈介入治療術后急性冠狀動脈綜合征80例的一般臨床特征比較

2.2 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后血小板參數變化替格瑞洛和氯吡格雷治療后病人血小板計數均降低（P＜0.05），并且氯吡格雷在治療后導致血小板分布寬度增加（P＜0.05），而替格瑞洛治療后未見血小板分布寬度發生明顯變化。其他血小板參數如血小板平均體積、大血小板比率和血小板比積在兩組藥物治療前后均差異無統計學意義（P＞0.05）。

進一步統計分析替格瑞洛和氯吡格雷治療后與治療前的血小板各項參數差值。發現氯吡格雷治療后血小板計數、大血小板比率、血小板分布寬度以及血小板比積這4個參數變化幅度增大，與替格瑞洛組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后凝血常規參數變化替格瑞洛治療后活化部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶時間（TT）值高于治療前（P＜0.05）。而氯吡格雷治療后與治療前比較，APTT和TT值未發生明顯變化（P＞0.05）。凝血酶原時間（PT）和D二聚體（D-D）值在兩種藥物治療前后均無顯著變化（P＜0.05）。見表3。

表3 經皮冠狀動脈介入術后急性冠狀動脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療凝血常規參數變化/xˉ±s

2.4 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后血栓彈力圖參數的變化觀察服用兩種藥物前后凝血因子反應時間、纖維蛋白原反應時間以及血小板聚集功能三個檢測指標變化。結果發現與治療前比較，替格瑞洛和氯吡格雷治療均能使血小板聚集功能減低（P＜0.05），并且替格瑞洛治療后血小板聚集功能降低幅度更大。血栓彈力圖的其他指標在兩種藥物治療前后無明顯變化（P＞0.05）。見表4。

表4 經皮冠狀動脈介入術后急性冠狀動脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療血栓彈力圖參數變化/xˉ±s

3 討論

替格瑞洛與氯吡格雷對血小板的作用是直接影響PAR。已有研究表明，替格瑞洛比氯吡格雷更能降低PAR［9-10］。有研究通過測定血小板反應單位，氯吡格雷的平均血小板反應單位（APRU）和高殘余血小板反應（RPRU≥230）者比率均高于替格瑞洛［11］。雖然國內已經有諸多臨床試驗表明替格瑞洛在藥物使用的過程中優于氯吡格雷［12］，但是大部分的研究都只是圍繞在PAR上進行，并未從血小板參數、凝血常規、血栓彈力圖等綜合指標的變化上觀察藥物對其的影響。

在本次的研究中，綜合了血小板參數、凝血常規以及血栓彈力圖等相關指標，觀察到替格瑞洛這一新型的抗血小板治療藥物在中國人群的治療中其有效性和安全性優于氯吡格雷。在血小板方面，替格瑞洛和氯吡格雷均引起血小板計數降低，而替格瑞洛在治療后，血小板形態（包括血小板平均體積、大血小板比率、血小板分布寬度以及血小板比積這4個指標）未引起變化，而氯吡格雷在治療后導致血小板分布寬度增加。結合兩組藥物治療后與治療前的基礎值的差值可以看出，氯吡格雷治療后除了在血小板平均體積這個指標上變化差異無統計學意義（P＞0.05）外，血小板計數差值、大血小板比率差值、血小板分布寬度差值以及血小板比積差值這4個參數變化幅度與替格瑞洛治療后比較增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。這些結果都充分說明替格瑞洛未導致血小板破壞性下降，而氯吡格雷引起血小板形態上的改變。抗血小板藥物在PCI術后臨床服藥基本在維持1年以上才能鞏固PCI的治療，在長期服用這一點上，說明替格瑞洛的療效性和安全性比氯吡格雷可能更高。

表2 經皮冠狀動脈介入術后急性冠狀動脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療血小板參數變化/xˉ±s

替格瑞洛和氯吡格雷作用機制都是抑制PAR。血栓彈力圖中檢測得到的血小板聚集功能很好的反映出PAR的變化。同樣本次研究在血栓彈力圖的檢測中，發現兩組藥物在治療后均引起血小板聚集功能降低（P＜0.05），并且替格瑞洛組降低的幅度更大，說明替格瑞洛作用更強，反映出其在針對急性嚴重型病人的效果上存在優勢。本次研究從凝血常規的結果來看，替格瑞洛治療后APTT和TT的值增高，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），而氯吡格雷治療后APTT和TT值無顯著變化（P＞0.05）。表明替格瑞洛可引起內源性凝血途徑的改變，可能協同血小板加強抗凝作用。

抗血小板藥物在帶來抑制血栓發生的臨床獲益的同時也增加了臨床出血的風險率［13-14］。這兩種藥物均被報道過出血的不良反應事件［15］。PCI術后抗血小板治療對于預后有著重要意義，藥物使用過程中需要監測血小板以及出凝血常規等各項檢驗指標，為進一步判斷出血與血栓的概率提供科學依據利于臨床治療，本研究回顧分析了替格瑞洛和氯吡格雷治療后病人血小板、凝血常規以及血栓彈力圖等參數的變換，為臨床用藥提供一些檢驗指導，這使得我們更需要加大對于PCI術后替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板安全性和有效性的認識，針對中國病人自身情況及病史，為病人個體化用藥治療方案提供參考。