膽管下段癌術(shù)后輔助化療的效果分析

周葉明，張孔亮，朱宏達(dá)，陸才德，華永飛

（1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū) 肝膽胰外科，浙江 寧波 315040；2.中國人民解放軍91715部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì) 外科，廣東 廣州 510000）

膽管下段癌指來源于胰腺上緣至十二指腸壁之間的膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，屬于壺腹周圍癌[1]，其發(fā)病率在消化道惡性腫瘤中較低，但惡性程度高，預(yù)后差。目前，根治性胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）仍是膽管下段癌可能治愈的唯一方法[2-3]。本研究回顧性分析自2016年1月至2019年1月寧波市醫(yī)療中心李惠利東部院區(qū)收治并行PD術(shù)的23例膽管下段癌患者的臨床資料，研究術(shù)后化療與未化療的療效差別，為今后該類患者的治療提供一定的臨床參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究共納入23例膽管下段癌患者，其中男16例，女7例，平均年齡67（46～88）歲。手術(shù)方式：行開腹胰十二指腸切除術(shù)17例，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)6例。病理證實(shí)均為R0切除，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例。病理分期基于美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）的第8版TNM分期系統(tǒng)[4]，IIA期3例，IIB期14例，IIIA期6例。根據(jù)術(shù)后是否接受化療分為2組，其中化療組10例，未化療組13例。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行標(biāo)準(zhǔn)PD術(shù)式，術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并行淋巴結(jié)清掃，根據(jù)日本胰腺學(xué)會(huì)的胰腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分組，清掃范圍至少包括：胰頭周圍（第13組、第17組）；肝十二指腸韌帶（第12組）；胃周（第1～6組）；肝總動(dòng)脈周圍（第8組）；腸系膜上動(dòng)脈根部周圍（第14組）。（2）術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)診斷為膽總管下段腺癌。（3）達(dá)到R0切除。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）依從性差的患者；（3）行新輔助化療的患者；（4）失訪患者。

1.3 術(shù)后化療方案

術(shù)后行輔助化療的適應(yīng)證：R1/R2切除、病理證實(shí)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管癌栓，并且體力狀況（PS）評分不大于2分。在化療周期開始前，患者的粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)不少于1.5×109/L，且血小板計(jì)數(shù)不少于100×109/L，肝腎功能無明顯異常。化療方案為GEMOX方案（吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；3周1療程），其中1例患者6個(gè)月后出現(xiàn)明顯骨髓抑制，停用GEMOX方案，改為S1（60 mg po bid）續(xù)行化療。兩組患者在年齡、性別、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理分期方面對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。其中4例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的體力狀況較差或家屬不愿進(jìn)一步治療，術(shù)后未行化療。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組術(shù)后生存狀況，如中位生存時(shí)間、12個(gè)月生存率、累積生存率及無復(fù)發(fā)生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

隨訪截止到2019年2月，化療組隨訪時(shí)間1～30個(gè)月，5例死亡，5例存活；未化療組隨訪6～28個(gè)月，5例死亡，8例存活。化療組中位生存時(shí)間為21個(gè)月，未化療組中位生存時(shí)間為22個(gè)月（P＞0.05）。化療組和未化療組12個(gè)月生存率為80%（8/10）vs77%（10/13） （P＞0.05）。兩組累積生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.277，P＞0.05，見圖1）。化療組中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為15個(gè)月，未化療組為13個(gè)月，兩組無復(fù)發(fā)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.002，P＞0.05，見圖2）。

圖1 化療組（n=10）與未化療組（n=13）患者累積生存率比較

圖2 化療組（n=10）與未化療組（n=13）患者無復(fù)發(fā)生存率比較

3 討論

在西方國家，膽管下段癌發(fā)病率為（1.3～3.4）/10萬，約占所有膽管癌的20%左右[5]。其病因尚不明確，可能與原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽總管囊腫、慢性膽道感染等有關(guān)[6]。首發(fā)癥狀以黃疸為多見，其次為上腹痛、乏力等。盡管目前對膽管下段癌主張多學(xué)科治療，但唯一可能治愈的方法仍是PD。有文獻(xiàn)報(bào)道，其術(shù)后5年總生存率（OS）低于30%，中位生存期約37個(gè)月，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)39%～67%[7-10]。

膽管下段癌患者術(shù)后長期預(yù)后差，因此輔助化療受到國內(nèi)外的關(guān)注，但療效并不確切[11]，可能與其本身的生物學(xué)特性及早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Horgan等[12]對6 712例膽管癌根治性切除術(shù)后行輔助治療（化療、放療聯(lián)合化療）進(jìn)行了薈萃分析，包括20種術(shù)后輔助治療方案，結(jié)果顯示沒有任何一種輔助治療方案有益于總體生存率的提高，但可使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或R1切除的患者獲益。最近國外報(bào)道基于吉西他濱的輔助化療可以提高膽管癌術(shù)后的總體生存率，但主要有利于提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或R1/R2切除患者的生存率[13]。國內(nèi)，Yang等[14]回顧性分析了105例肝外膽管癌術(shù)后患者，結(jié)論相似。本文通過回顧性分析膽管下段癌患者術(shù)后行輔助化療的療效，認(rèn)為：以吉西他濱+奧沙利鉑為主要方案的輔助化療不能有效延長膽管下段癌患者術(shù)后生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。但本文納入的樣本數(shù)較少，均為R0切除，隨訪時(shí)間較短，化療方案較單一，膽管下段癌行術(shù)后輔助化療的遠(yuǎn)期療效有待于病例積累及長期隨訪。

目前熱門的分子靶向治療給我們帶來新的思路，由于膽管癌的形成、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程由多種基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與和調(diào)控，因而具有潛在的靶向性。較明確的靶點(diǎn)，如IDH1/2基因突變及FGFR介導(dǎo)的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路取得了一定的成果[15]。分子靶向治療的有效性、安全性以及是否較傳統(tǒng)治療模式更具優(yōu)勢有待于隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。