手性伯胺-硫脲的合成與應用

馬志偉，王建玲，李愛勤，趙立魁

(河南牧業經濟學院 理學部,河南 鄭州 450046)

不對稱有機催化已成為一種高效、環保、條件溫和的合成方法，廣泛用于制備光學純天然產物、手性藥物、建筑材料等重要分子。在許多情況下，有機小分子催化劑的有效性依賴于氫鍵作用：例如硫脲、脲、二醇等。開創性的例子包括Jacobsen、Schreiner和Takemoto等的工作，他們的研究表明硫脲類有機催化劑可以成功地用于多種不同的不對稱C-C鍵形成反應。

在過去的十多年中，雙功能氨基-硫脲類有機催化劑由于其優越的不對稱催化性能，在有機合成中有著廣泛的應用。叔胺硫脲和仲胺硫脲開始研究使用較早，并取得了較大的研究進展。起步較晚的伯胺硫脲有機催化劑也取得了重大研究進展，Tsogoeva課題組和Jacobsen課題組于2006年首次報道了此類催化劑。手性伯胺作為有機催化劑具有特殊的吸引力，因為它們存在于多種酶的催化位點中，如I型醛縮酶、脫水酶和脫羧酶。伯胺硫脲作為一種有強大發展潛力的有機催化劑，激發了不同研究小組利用此類催化劑開發新的不對稱反應。特別是近年來，手性氨基硫脲類催化劑的設計合成及在各類不對稱反應中的應用探索已成為催化領域中一個備受關注的研究課題。

異斯特維醇是天然產物甜菊糖的酸性水解產物，廉價易得。在過去的幾年中，化學工作者做了大量的研究工作。一方面，大量的異斯特維醇衍生物被合成出來，并表現出了不錯的生物活性，這就激起了化學工作者繼續研究的興趣，尤其是在藥物化學領域的應用。另一方面，在其分子結構中，兩個重要的官能團(即羰基和羧基)位于整個分子骨架的同側，同時還有一個甲基，這就使得這個分子形成了一個非常優越的不對稱環境。因此，異斯特維醇及其衍生物在超分子化學和不對稱有機催化中也得到了較深入的研究。

鑒于此，我們計劃將伯氨基通過硫脲與異斯特維醇骨架連接起來，一方面利用氨基和硫脲分別活化兩個反應底物，另一方面，借助異斯特維醇骨架優異的手性空腔環境，從而影響產物的立體選擇性。

1 手性伯胺-硫脲的結構

2 手性伯胺-硫脲的合成路線

3 手性伯胺-硫脲的合成方法

稱取2 g氫氧化鉀加入70 mL二甲亞砜中，隨后加入10 g異斯特維醇。冰浴、攪拌條件下，向反應體系中滴加2 mL溴乙烷，加畢。將體系轉至室溫攪拌6h，在此過程中可以觀察到大量白色固體生成。將反應體系倒入500 mL冰水中，并用玻璃棒不斷攪拌，經過濾，洗滌后得粗品，經柱層析分離后得白色固體純品化合物2，產率92%。

稱取0.10 g鹽酸羥胺0.13 g和碳酸氫鈉加入25 mL乙醇中，室溫攪拌5分鐘后，向體系中加入0.34 g化合物2，而后將反應體系加熱至回流狀態反應2小時。反應結束后，減壓蒸除溶劑，向蒸餾殘余物中加入水和乙酸乙酯，分出有機相，水相再用乙酸乙酯萃取2次后，合并有機相，干燥、過濾、濃縮后得化合物3為白色固體，產率96%。

將3.61 g化合物3、2.19 g三氧化鉬加入30 mL甲醇中，隨后在冰浴、攪拌條件下，向反應體系中分批加入1.90 g硼氫化鈉。加畢，將反應體系轉至室溫條件下，攪拌反應過夜。反應結束后，過濾，濾液加水并用二氯甲烷萃取，有機相經干燥、過濾、濃縮后得白色固體化合物4，產率77%。

將1.53 g化合物4加入5 mL乙醇中，待化合物4溶解完全后，向體系中加入3.34 g二硫化碳和0.44 g三乙胺，室溫攪拌反應0.5h。而后將體系轉至冰浴條件下，依次向其中快速加入0.95 g二碳酸二叔丁酯和2 mol% 4-二甲氨基吡啶，攪拌反應5分鐘后轉至室溫反應。TLC監測反應完全后，將體系濃縮得粗品，再經柱層析分離后得白色固體純品化合物5，產率89%。

將0.35 g化合物5和0.08 g乙二胺加入20 mL二氯甲烷中，室溫條件下攪拌反應，過夜。濃縮體系得粗品，再經柱層析分離后得白色固體純品化合物6，產率84%。

4 手性伯胺-硫脲的表征

1H NMR (400 MHz,CDCl3,TMS):δ 0.71 (s,3H),0.86 (m,1H),0.94 (s,3H),1.08 (m,4H),1.16 (s,3H),1.25 (m,5H),1.34 (m,5H),1.60 (m,6H),1.78 (m,2H),1.95 (t,J=11.6 Hz,2H),2.15 (d,J=12.8 Hz,1H),3.07 (s,2H),3.69 (s,2H),4.02-4.12 (m,2H),4.49 (s,3H);13C NMR(100 MHz,CHCl3):δ 13.5,14.2,18.9,25.2,28.9,29.7,38.0,40.5,41.4,42.3,55.8,55.9,57.0,60.1,177.7;calcd. for C25H44N3O2S [M+H]+:450.3154,found 450.3155。

5 手性伯胺-硫脲在異丁醛與硝基苯乙烯的Michael加成反應中的催化性能

將0.40 mmol異丁醛、0.20 mmol硝基苯乙烯和20 mol%化合物6加入1.0 mL氯仿中，室溫攪拌反應3h，TLC監測反應完全后，減壓蒸除溶劑，然后經薄層色譜分離得產品。收率，85%。

產物的對映選擇性經HPLC確定。液相分離條件為：色譜系統：Labtech-2006 型 HPLC 泵、Labtech UV600 型紫外-可見檢測儀；手性柱：Chiralcel OD-H (4.6 mm × 250 mm)；流動相Hexanes/i-PrOH = 80/20；流速：0.7 mL/min；波長：254 nm。液相結果為：tR= 21.0 min (major)，30.9 min (minor)；對映選擇性(ee)：55%。

6 結果

本文設計并成功合成了一個未見文獻報道的新型手性伯胺-硫脲化合物6。合成方法簡便，且目標產物收率高。此手性伯胺-硫脲可用于催化異丁醛和硝基烯烴的不對稱Michael加成反應，所得加成產物具有較高的收率，但對映選擇性結果不理想。對此催化劑結構及此催化體系的優化工作仍在進行中。