近5年中藥治療脊髓損傷相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

孫忠人 徐思禹 李全 田洪昭

摘要：脊髓損傷可導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下肢體嚴(yán)重的功能障礙，嚴(yán)重者可累及呼吸、泌尿系統(tǒng)，甚至危及生命。研究表明，中藥治療脊髓損傷臨床療效顯著且不良反應(yīng)少。本文從抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、改善微循環(huán)、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生等方面對近5年中藥治療脊髓損傷的相關(guān)機(jī)制研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納和總結(jié)，為今后研究提供思路。

關(guān)鍵詞：中藥;脊髓損傷;機(jī)制;綜述

中圖分類號：R285 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）11-0132-04

Abstract： Spinal cord injury can lead to serious dysfunction of the lower limbs， which can cumulatively affect the respiratory and urinary system， and even endanger life. Studies have shown that TCM is effective in treating spinal cord injury with obvious clinical efficacy and few side effects. This article summarized the mechanism of spinal cord injury treated by TCM in the past five years， including inhibiting inflammation， promoting neurotrophic factor secretion， inhibiting lipid peroxidation， improving microcirculation， inhibiting cell apoptosis， promoting nerve cell regeneration and other mechanisms， in order to provide ideas for future research.

Keywords： TCM; spinal cord injury; mechanism; review

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高致殘率、青壯年多發(fā)等特點。流行病學(xué)資料顯示，SCI世界年發(fā)病率為每百萬人口3.6～195.4例，男女比例為3.8∶1[1]。近年來中藥治療SCI臨床應(yīng)用廣泛，其療效顯著且不良反應(yīng)少，但其分子生物學(xué)機(jī)制尚未明確。現(xiàn)對近5年來中藥治療SCI機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，現(xiàn)綜述如下。

1 ?抑制炎癥反應(yīng)神經(jīng)創(chuàng)傷會導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平立即升高，產(chǎn)生興奮毒性，并促進(jìn)炎癥形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。因此，減少炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)元存活和促進(jìn)突起生長是改善SCI預(yù)后的重要因素[2]。SCI后血脊髓屏障破壞，外周血白細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與原本定居脊髓組織并在損傷后活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同調(diào)控繼發(fā)炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)炎癥因子主要包括白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及這些分子的調(diào)控者核因子-κB（NF-κB）。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能多靶點地抑制NF-κB信號通路，阻斷NF-κB過度活化和減少炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)損傷后脊髓功能恢復(fù)[3]。朱雙龍等[4]觀察柴胡皂苷對大鼠急性SCI早期機(jī)體免疫炎性水平的影響，將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、脊髓損傷組、柴胡皂苷組，結(jié)果顯示柴胡皂苷組TNF-α、IL-6含量，NF-κB p65、NF-κB p-p65和水通道蛋白4（AQP4）蛋白表達(dá)水平均顯著低于脊髓損傷組。表明柴胡皂苷通過抑制AQP4蛋白和NF-κB信號通路的表達(dá)，減輕急性SCI后機(jī)體炎性反應(yīng)和組織水腫。張男等[5]用川芎嗪治療SCI大鼠，結(jié)果顯示與損傷組比較，治療組脊髓組織炎性因子IL-17和pSTAT3表達(dá)水平顯著降低，從而證實川芎嗪通過抑制STAT3活性降低IL-17水平，促進(jìn)SCI大鼠運(yùn)動功能的恢復(fù)。

2 ?促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌

神經(jīng)營養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）等，其中BDNF最為常見，BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對神經(jīng)元的生長、發(fā)育、維持和修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。BDNF能提高受損脊髓內(nèi)運(yùn)動和感覺神經(jīng)元的存活率，促進(jìn)脊髓內(nèi)神經(jīng)元的再生和修復(fù)[6]。范筱等[7]研究活血通督湯促進(jìn)大鼠SCI后肢體運(yùn)動功能恢復(fù)與BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）、神經(jīng)生長因子（NGF）表達(dá)調(diào)控的機(jī)制。將大鼠隨機(jī)分為活血通督湯組、假手術(shù)組、模型組，結(jié)果顯示活血通督湯組神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)較好，瘀血面積較小，神經(jīng)細(xì)胞水腫較輕。這些與活血通督湯增加SCI后脊髓前角部位BDNF、NGF和NT-3陽性細(xì)胞數(shù)，促進(jìn)BDNF、NGF和NT-3蛋白表達(dá)有關(guān)。孫建忠等[8]研究表明，人參皂苷Rg1通過干預(yù)BDNF和結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子β在分子蛋白水平上的表達(dá)量，對損傷的大鼠脊髓組織起到保護(hù)作用。Guo等[9]也證實中藥脊髓康能長期上調(diào)SCI后BDNF和NGF的表達(dá)，促進(jìn)急性SCI的修復(fù)。

3 ?抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

脊髓在缺血及缺血再灌注過程中發(fā)生了較明顯的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，再灌注后脂質(zhì)過氧化反應(yīng)將進(jìn)一步加重。張志剛等[10]觀察人參對SCI后脊髓組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮水平的影響。將大鼠隨機(jī)分成人參治療組、脊髓損傷組、假手術(shù)組，結(jié)果顯示人參治療組對SCI后MDA含量升高有明顯抑制作用，而對SOD活性降低有明顯提高作用。實驗顯示人參可減少脊髓組織氧自由基含量，從而對脊髓繼發(fā)性損傷起抑制作用，其機(jī)制為人參能加速自由基類物質(zhì)轉(zhuǎn)化，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)自由基清除。濮琦琳等[11]觀察川芎嗪注射液對急性SCI后脊髓組織MDA和SOD水平的影響，結(jié)果與模型組比較，中藥組各時間點MDA含量顯著降低，SOD活性顯著升高，從而證實川芎嗪注射液能提高脊髓組織SOD活性，抑制MDA生成，具有明顯抗自由基損傷能力，對大鼠急性SCI早期具有保護(hù)作用。Yu等[12]在急性SCI兔蛛網(wǎng)膜下腔注射丹參提取物，治療后發(fā)現(xiàn)SOD活性升高，MDA含量降低，從而證實丹參可通過抑制損傷細(xì)胞的氧化損傷，減少脊髓中繼發(fā)的細(xì)胞凋亡。李琴[13]的研究顯示人參皂苷Rb1可通過緩解SCI后的氧化應(yīng)激和炎性損傷，促進(jìn)大鼠組織損傷修復(fù)和神經(jīng)功能恢復(fù)。

4 ?改善微循環(huán)

SCI后微循環(huán)障礙是導(dǎo)致SCI加重的重要原因。SCI時微血管損傷是原發(fā)性的，但損傷毛細(xì)血管的修復(fù)和再生是隨著時間推移產(chǎn)生的。微血管內(nèi)皮細(xì)胞的早期恢復(fù)可增強(qiáng)神經(jīng)元的存活能力，而微血管新生可促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生，因此改善微循環(huán)障礙對促進(jìn)SCI后神經(jīng)功能恢復(fù)有重要意義。張繼平等[14]觀察補(bǔ)陽還五湯對SCI大鼠脊髓組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)的影響，實驗結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯可減輕SCI大鼠脊髓的繼發(fā)性損傷，并促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，這與其擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、溶解血栓，改善損傷神經(jīng)組織細(xì)胞缺氧損傷等作用有關(guān)。喬若飛等[15]研究顯示，補(bǔ)陽還五湯能促進(jìn)SCI大鼠SCI節(jié)段缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，改善局部缺血缺氧環(huán)境，減輕SCI缺血缺氧對脊髓造成的損傷，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。也有研究表明補(bǔ)陽還五湯能通過抑制血小板活化因子的表達(dá)，促進(jìn)SCI后運(yùn)動功能的恢復(fù)[16]。

5 ?抑制細(xì)胞凋亡

Caspase-3在脊髓繼發(fā)性損傷的細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮了重要作用，相關(guān)研究表明，Caspase-3是細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵蛋白酶，控制著凋亡的啟動，被稱為凋亡的“分子開關(guān)”[17]。郝琴等[18]研究姜黃素對大鼠SCI的神經(jīng)保護(hù)作用。將105只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、脊髓損傷組、姜黃素組，結(jié)果顯示姜黃素組Caspase-3和Bax染色明顯較脊損傷組減弱，而Bcl-2較脊髓損傷組增強(qiáng)，從而證實姜黃素可通過抑制Bax、Caspase-3的表達(dá)和促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)大鼠SCI后運(yùn)動功能的恢復(fù)。盧國良等[19]將大鼠隨機(jī)分為損傷組、假手術(shù)組、人參皂苷組，干預(yù)14 d，收集損傷部位脊髓組織并檢測抗凋亡基因、促凋亡基因、凋亡相關(guān)信號通路基因的表達(dá)。結(jié)果顯示，人參皂苷組大鼠脊髓組織NAIP、ERK1/2、p38MAPK、Bcl-2、Survivin、Bcl-xl、STAT3、JNK、STAT5的mRNA表達(dá)量均顯著高于損傷組，Caspase-3、Bax、Caspase-9、Caspase-12的mRNA表達(dá)量均顯著低于損傷組。馮仲鍇等[20]用芍藥苷干預(yù)SCI大鼠，與模型組比較，治療組NF-κB p65、IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS、TLR4、COX-2和Caspase-3的表達(dá)均降低，Bcl-2的表達(dá)升高，表明芍藥苷對SCI大鼠神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與TLR4/NF-κB信號通路介導(dǎo)的抗凋亡作用相關(guān)。

脊髓康具有活血化瘀、通絡(luò)復(fù)髓功效。吳毛等[21]研究表明，通過上調(diào)損傷脊髓中生長相關(guān)蛋白-43的表達(dá)，挽救受損的神經(jīng)細(xì)胞，減少SCI后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)恢復(fù)的微環(huán)境，有利于損傷神經(jīng)軸突的再生及神經(jīng)功能重建。齊英娜等[22]研究表明，補(bǔ)陽還五湯對大鼠SCI具有修復(fù)作用，其作用機(jī)制可能是抑制過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)Caspase-3、Caspase-9及Caspase-12的表達(dá)。侯兆陽等[23]研究也顯示補(bǔ)陽還五湯明顯減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)。

6 ?促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生

SCI后中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突受損，炎癥、缺血、脂質(zhì)過氧化或膠質(zhì)瘢痕等不良環(huán)境導(dǎo)致再生受限[24]。研究發(fā)現(xiàn)與SCI后神經(jīng)再生相關(guān)的信號通路主要有細(xì)胞凋亡、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子、MAPK、mTOR、JAK/STAT、Wnt、Notch、Rho-ROCK等信號通路。通過干預(yù)這些信號通路，可達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)再生的作用[25]。

趙然等[26]研究表明，丹參可有效促進(jìn)SCI后脊髓神經(jīng)元的修復(fù)和再生，其作用機(jī)制與激活mTOR的活性有關(guān)。mTOR蛋白激活后，可調(diào)節(jié)性地引起包括PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在內(nèi)的多條信號通路的活性升高，并進(jìn)一步誘導(dǎo)其下游的其他靶蛋白因子的表達(dá)，共同參與脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)。潘婭嵐等[27]觀察脊髓康對NGF蛋白和mRNA表達(dá)水平的影響，分析其改善損傷軸突再生微環(huán)境的作用機(jī)制。表明脊髓康能有效促進(jìn)SCI后損傷區(qū)NGF的表達(dá)，改善軸突再生微環(huán)境，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。另有研究表明，大鼠SCI后脊髓康能調(diào)節(jié)Nogo-A及NgR基因表達(dá)，激活No-go-NgR信號通路，促進(jìn)SCI后神經(jīng)細(xì)胞再生[28]。

7 ?其他

韋理等[29]研究丹參注射液對急性SCI大鼠脊髓乙酰膽堿（ChAT）的作用機(jī)制。將實驗大鼠隨機(jī)分為藥物組、對照組及脊髓損傷組，結(jié)果顯示藥物組損傷后3、7 d的ChAT陽性產(chǎn)物吸光度值高于脊髓損傷組且低于對照組，從而證實丹參能使SCI急性期ChAT陽性表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)脊髓運(yùn)動功能的恢復(fù)。

修復(fù)SCI是一個非常棘手的難題，其中一個重要原因在于脊髓繼發(fā)基質(zhì)形成膠質(zhì)瘢痕。一般認(rèn)為早期膠質(zhì)化反應(yīng)對神經(jīng)有一定的保護(hù)作用，有利于神經(jīng)元的存活與再生，但持續(xù)的膠質(zhì)化形成堅韌的膠質(zhì)瘢痕則不利于神經(jīng)細(xì)胞的再生。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能促進(jìn)SCI后膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)，它對內(nèi)源性脊髓神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化可能起到促進(jìn)作用[30]。田峰等[31]研究顯示，葛根素能降低親代謝型谷氨酸-1 mRNA表達(dá)水平，減少谷氨酸釋放量，具有降低脊髓缺血/再灌注損傷作用。另有研究顯示，姜黃素通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、抗炎、抑制鈣超載、抑制蛋白質(zhì)聚積，改善脊髓內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)[32]。

8 ?小結(jié)

綜上所述，中藥治療SCI的機(jī)制包括抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、改善微循環(huán)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生等，但以上分子機(jī)制不是獨(dú)立存在的，都是互相聯(lián)系和影響的，最終目的是促進(jìn)SCI后神經(jīng)功能的恢復(fù)。目前研究大多停留在動物實驗階段，很少有臨床研究，限制了臨床療效的提高。因此，在其作用機(jī)理、臨床觀察及治療方案的探索方面，仍需進(jìn)行更深入的全面研究。

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