康艾注射液聯(lián)合化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及對患者免疫功能的影響

唐朝鋒

(平輿縣中心醫(yī)院腫瘤科，河南 駐馬店 463400)

目前，肺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢。非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的類型，占所有肺癌病例的85%以上，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。貝伐珠單抗通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與其受體結(jié)合,能夠促使腫瘤血管正?；p少新生血管的生成,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。對于非鱗非小細(xì)胞癌，貝伐珠單抗作為第1個(gè)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗血管生成抑制劑，并成為迄今為止唯一獲批于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證的藥物。國內(nèi)外眾多大型臨床Ⅲ、Ⅳ期實(shí)驗(yàn)充分證明其可使患者臨床生存獲益。中國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2015年7月批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀上皮細(xì)胞型非小細(xì)胞癌患者的一線治療。但化療聯(lián)合貝伐珠單抗在延長患者整體生存時(shí)間、降低死亡率方面的作用仍存在局限性。康艾注射液是以人參、黃芪、苦參為主要原料研制而成的中藥復(fù)方抗腫瘤注射液，具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用[3]。本研究將康艾注射液聯(lián)合化療及貝伐珠單抗用于晚期非鱗非小細(xì)胞癌患者的治療，探討該方案對患者的療效、生存時(shí)間、免疫功能及生活質(zhì)量等方面的影響，以期為晚期非鱗非小細(xì)胞癌治療的尋找更優(yōu)方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2014年1月至2017年1月我院收治的經(jīng)病理學(xué)確診的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者60例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)[4]：存在可測量病灶，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為非鱗非小細(xì)胞肺癌患者；臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期患者；基因檢測顯示無表皮生長因子受體驅(qū)動(dòng)基因突變、無c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因融合患者；PS評分為0～1分；預(yù)期生存時(shí)間≥6個(gè)月。60例患者分為2組。觀察組32中，男20例，女12例；年齡46～76(60.98±5.35)歲；患病時(shí)間(6.28±2.01)a；周圍型肺癌13例，中心型肺癌19例；病理類型均為腺癌；臨床分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期22例。對照組28例中，男18例，女10例；年齡47～77(61.56±6.43)歲；患病時(shí)間(6.31±2.22)a；周圍型肺癌11例，中心型肺癌17例；病理類型均為腺癌；臨床分期：Ⅲb患者8例，Ⅳ期患者22例。2組患者上述基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均采用非鱗非小細(xì)胞肺癌常規(guī)化療方案順鉑聯(lián)合多西他賽進(jìn)行治療：多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號20140521、20150703、20160218，國藥準(zhǔn)字H20020534，規(guī)格20 mg/支)75 mg·m-2靜脈滴注，第1天，維持1 h；順鉑(山東齊魯制藥有限公司，批號20140726、20150909、20160513，國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格10 mg/支)75 mg·m-2靜脈滴注，均分為2 d連續(xù)使用，維持2～6 h，3周為1周期。貝伐珠單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司，批號10141212、10150919、10160823，國藥準(zhǔn)字S20100024，規(guī)格100 mg/瓶)按照15 mg·kg-1靜脈滴注，每天1次。觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用康艾注射液(吉林長白山制藥股份有限公司，批號20140612、20150809、20160416，國藥準(zhǔn)字Z20026868，規(guī)格20 mL/支)進(jìn)行治療，將2支康艾注射液充分混勻于250 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，于化療首日開始，每天1次，持續(xù)用藥2周。

1.2.2 療效觀察指標(biāo)及其評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1)取患者清晨5 mL空腹靜脈血，離心20 min(2 500 r·min-1)，取上清液，使用全自動(dòng)流式細(xì)胞儀檢測患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T細(xì)胞亞群水平，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中VEGF水平，采用凝固法檢測活化部分凝血活酶時(shí)間(partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)水平，采用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀檢測血小板(platelet，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)和血小板大細(xì)胞比率(platelet large cell ratio，P-LCR)水平[5]。上述所有操作均按照試劑盒操作說明嚴(yán)格執(zhí)行。2)患者生活質(zhì)量評價(jià)：采用國際專用生活質(zhì)量量表對患者生活質(zhì)量進(jìn)行測定[6]，該量表分為生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況等4個(gè)方面，共36個(gè)條目。3)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：治療6周期后，采用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1對近期療效進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥30%；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小<30%或增大<20%；病情進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶或腫瘤增大≥20%；以CR+PR計(jì)算總有效率。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間：自患者首次維持治療之日開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間。4)觀察2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心嘔吐、肝損害、腎損害、骨髓抑制、腹瀉、黏膜炎等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、后血小板相關(guān)指標(biāo)比較治療前，2組患者血小板(PLT)、血小板分布寬度(PDW)和血小板大細(xì)胞比率(P-LCR)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前、后血小板相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 2組患者治療前、后VEGF水平及凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較治療前，2組患者VEGF、APTT、TT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后VEGF、APTT、TT更低(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前、后VEGF水平及凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群比較治療前，2組患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)更優(yōu)(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前、后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 2組患者治療前、后生活質(zhì)量評分比較治療前，2組患者生活質(zhì)量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后生活質(zhì)量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)更高(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前、后生活質(zhì)量評分比較 分

2.5 2組患者治療效果比較觀察組治療有效率和疾病無進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表5、圖1。

表5 2組患者治療效果比較 n(%)

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表6。

圖1 2組患者疾病無進(jìn)展生存時(shí)間比較

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

對于進(jìn)展期無驅(qū)動(dòng)基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，含鉑雙藥化療仍是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,化療的血液毒性及長期性神經(jīng)毒性嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。作為單克隆抗體之一，貝伐珠單抗能明顯抑制VEGF活性，阻斷細(xì)胞內(nèi)該信號通路下游信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，臨床上在非小細(xì)胞肺癌治療過程中起到了一定的作用。但聯(lián)合貝伐珠單抗僅提高了患者的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，其本身也伴發(fā)了高血壓、出血、蛋白尿等不良反應(yīng)。如何擴(kuò)大晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果、最大程度抑制腫瘤惡性進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量并延長患者的生存時(shí)間，是當(dāng)前臨床研究的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。中醫(yī)理論上將化療視為熱毒攻伐，且化療藥物多會致患者發(fā)生氣血虧虛、陰津虧損、熱毒過剩等，進(jìn)而出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)[8]。因此，調(diào)理患者氣血、糾正祛邪、營衛(wèi)固本的治療手段能有效減輕化療藥物所致不良反應(yīng)?？蛋⑸湟褐饕煞职腥藚?、黃芪、苦參素等，其中人參具復(fù)脈固脫、固本回元的治療效果，黃芪具補(bǔ)中益氣、益氣固表、生津生血的治療效果，而苦參素能發(fā)揮清熱燥濕的功效，對熱毒風(fēng)具有較好的療效[9]。目前臨床上該藥多作為復(fù)方抗腫瘤中藥進(jìn)行使用。

為了探討康艾注射液聯(lián)合常規(guī)化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細(xì)胞肺癌效果及對免疫功能的影響，本文以我院收治的60例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，回顧性分析其臨床病例資料，其中對照組患者應(yīng)用常規(guī)化療聯(lián)合貝伐珠單抗合，而觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用康艾注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療前，2組患者生活質(zhì)量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后生活質(zhì)量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)更高(P均<0.05)。觀察組治療有效率和疾病無進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。上述結(jié)果表明，康艾注射液聯(lián)合常規(guī)化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細(xì)胞肺癌，能有效改善患者生活質(zhì)量和延長患者生存時(shí)間，且治療效果顯著，同時(shí)安全可靠。

相較正常人而言，惡性腫瘤患者由于腫瘤所致凝血纖溶系統(tǒng)紊亂而出現(xiàn)凝血功能異常，同時(shí)治療過程中放、化療等也會引起機(jī)體凝血功能紊亂[10]。貝伐珠單抗能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使促凝因子釋放增加，進(jìn)而抑制機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能，致其長期保持高凝狀態(tài)甚至發(fā)生靜脈血栓。在本研究中，治療前，2組患者PLT、PDW和P-LCR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。治療前，2組患者APTT、TT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后APTT、TT更低(P均<0.05)。該結(jié)果說明加用康艾注射液能有效改善患者凝血功能，降低不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后，也進(jìn)一步說明該治療方案用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的有效性與安全性。

腫瘤血管不僅為腫瘤組織提供豐富營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)也為其輸出大量腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤血管形成與體內(nèi)眾多細(xì)胞因子調(diào)控及腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)[11]。VEGF通過結(jié)合其特異性受體，激活下游信號傳導(dǎo)通路，致細(xì)胞因子與細(xì)胞因子大量釋放，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，增加血管形成，在腫瘤生長過程中發(fā)揮調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管構(gòu)建等功能。研究表明，VEGF是當(dāng)前促血管形成最強(qiáng)作用因子之一[12]。在本文中，治療前，2組患者VEGF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后VEGF更低(P<0.05)。該結(jié)果表明常規(guī)化療聯(lián)合貝伐珠單抗后加用合康艾注射液，能明顯減少機(jī)體新生血管的形成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)患者病情的恢復(fù)。

T淋巴細(xì)胞能有效穩(wěn)定機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境，起到免疫調(diào)節(jié)作用。其中CD4+是輔助性的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，CD3+是機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)成熟T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，CD8+是抑制性T細(xì)胞的標(biāo)志。相比較正常人群，惡性腫瘤患者T細(xì)胞分化抗原水平如CD4+、CD3+、CD4+/CD8+值較低。因此，檢測腫瘤患者上述指標(biāo)值能對患者自身免疫水平進(jìn)行準(zhǔn)確評估[13-14]。本文研究中，治療前，2組患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)更優(yōu)(P均<0.05)。這說明加用康艾注射液能明顯提高患者免疫功能水平，改善患者病情，提高患者生存率。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合常規(guī)化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細(xì)胞肺癌，能有效改善患者凝血與免疫功能，降低VEGF水平，新生血管形成減少，具有明顯的治療效果，同時(shí)未增加不良反應(yīng)發(fā)生。因此，該方案值得臨床上推廣應(yīng)用。