阿帕替尼單藥治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性

張偉杰，沈雪敬，李冬薈，王留興

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

全球范圍內乳腺癌的發病率均處于上升趨勢，乳腺癌已成為導致20～59歲女性死亡的主要原因[1]。2015年，我國乳腺癌患者占女性新發病例的15%，居女性惡性腫瘤發病率的第1位，死亡率第6位[2]。三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種亞型，其惡性程度高，具有高侵襲性，患者的疾病無進展生存時間較短，預后常常較差[3]。相比于其他亞型，三陰性乳腺癌對化療較為敏感，近期治療效果較為明顯[4]，但是缺少特異性的靶點，沒有相應的靶向治療藥物，使得三陰性乳腺癌的后續治療較為困難。如何治療三陰性乳腺癌已成為臨床工作的一大難題，迫切需要新的臨床治療方法和藥物。血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環節之一。近年來，以新生血管為靶點的靶向藥物阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中的應用已成為研究熱點。本研究回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院收治的22例晚期三陰性乳腺癌患者的臨床資料，探討阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年8月至2018年2月鄭州大學第一附屬醫院收治的經病理學確診的22例晚期三陰性乳腺癌患者的臨床資料(表1)，所有患者均為女性，隨訪至2018年8月1日。納入標準：經病理學檢測確診為浸潤性導管癌，免疫組織化學檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)陰性(免疫組織化學檢測ER<1%、PR<1%)[5]，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)0～+或++，行熒光原位雜交檢測為陰性；既往化療失敗或出現復發轉移；近2個月未使用過抗血管生成靶向藥；ECOG評分≤2分，預計生存時間≥3個月；根據RECIST 1.1實體瘤療效評定標準，有可測量的靶病灶。排除標準：有嚴重腫瘤伴隨癥狀或其他原發腫瘤患者；有急性或亞急性腦梗塞、急性心梗、心衰或冠心病等重大心血管疾病的患者；有不可控制的高血壓的患者；有化療禁忌證的患者。所有患者既往輔助、新輔助或晚期治療中均使用過含蒽環或紫杉類藥物。

1.2 治療方法所有患者均口服阿帕替尼500 mg/次，每天1次。用藥前評估患者血常規、肝功能、腎功能、心功能、血凝狀態等。阿帕替尼相關3、4級不良反應出現時，可暫停給藥或減量至250 mg·d-1。若患者在治療過程中出現疾病進展或不可耐受的不良反應時，須停藥。

注：Ki-67≥20%為高表達[6]。

1.3 觀察指標通過觀察患者治療前后的血常規、肝功能、腎功能、血凝狀態和超聲、CT等影像學檢查結果，比較患者的近期臨床療效、疾病無進展生存時間及不良反應。

1.4 療效評價所有患者在治療4周后開始評價效果。若出現可能為疾病進展的臨床表現時可提前評價療效。臨床效果參考實體腫瘤療效評價標準RECIST 1.1，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。疾病無進展生存時間定義為從用藥開始到疾病進展或因其他疾病導致患者死亡的時間。不良反應程度按照美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0版進行評價，分為1～5級，其中5級為死亡。

1.5 隨訪自開始使用阿帕替尼起，隨訪截至時間為2018年8月1日，觀察患者的疾病無進展生存時間。隨訪終點為疾病進展、不良反應不可耐受、死亡或失訪。

1.6 統計學處理采用SPSS 21.0分析處理數據，計量資料用中位數表示，計數資料用百分數表示，組間比較采用秩和檢驗，用Kaplan-Meier法計算生存率和繪制生存曲線，預后因素采用COX回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效22例可評價患者中，CR 0例，PR 3例，SD 12例，PD 7例，有效率為13.64%(3/22)，疾病控制率為68.18%(15/22)。

2.2 疾病無進展生存時間及其影響因素分析22例可評價患者的中位疾病無進展生存時間為107(58.82～123.18)d(圖1)。將單因素分析有意義(P<0.01)的變量(ECOG分評、高血壓、手足綜合征)進行多因素COX回歸分析。結果顯示：暫未發現ECOG評分、治療期間出現高血壓、手足綜合征是影響晚期三陰性乳腺癌疾病無進展生存時間的獨立預后因素(表2)。

表2 22例晚期三陰性乳腺癌患者疾病無進展生存曲線的單因素和多因素COX回歸分析結果

注：“—”表示暫未納入

2.3 不良反應22例患者治療后最常見不良反應為白細胞減少、高血壓、手足綜合征、血小板減少、肝功能異常、惡心嘔吐、乏力。大多為輕中度(1、2級)，經處理可以好轉或耐受。3、4級不良反應包括白細胞減少1例、中性粒細胞減少3例、血小板減少1例、肝功能異常2例、高血壓1例。見表3。

表3 22例患者不良反應情況

3 討論

1971年Folkman等[7]提出的腫瘤血管生成理論為惡性腫瘤的治療提供了新方向。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)廣泛參與內皮細胞的生長、遷移、血管通透性等，在腫瘤血管生成過程中具有重要作用，對乳腺癌及其他惡性腫瘤的疾病進展具有促進作用。VEGFR屬于酪氨酸激酶，包括包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，此外還有神經菌毛蛋白1、神經菌毛蛋白2等2個協同受體。其中VEGFR2與腫瘤細胞增殖、血管生成關系密切，可有效抑制腫瘤血管生成[8-9]。阿帕替尼是我國自主研發的藥物，是一種小分子血管生成抑制劑，能夠高度選擇性競爭抑制細胞內VEGFR2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，還可阻斷和抑制VEGFR2的自身磷酸化及阻斷下游細胞外信號相關的激酶磷酸化。另外，阿帕替尼能夠抑制多種與腫瘤發生和進展有關的酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤血管新生，以達到抗腫瘤的目的[10-11]。

阿帕替尼是全球首個被證實對標準化療失敗的晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，2014年10月被國家食品藥品監督管理總局批準上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌三線或三線以上的治療。目前，阿帕替尼雖然尚未被批準用于乳腺癌的治療，但是針對乳腺癌的臨床試驗已經開展。針對多種實體瘤的臨床前及I期臨床試驗顯示，阿帕替尼在體內外對非小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌多種腫瘤細胞都具有一定抑制作用[12-15]。現已完成的針對不同激素受體類型的乳腺癌患者的2項Ⅱ期臨床研究正在進行中。在56例轉移性三陰性乳腺癌患者中，有效率為10.7%，疾病控制率為25%，中位疾病無進展生存時間為3.3個月，中位總生存時間為10.6個月[16]；38例轉移性非三陰性乳腺癌患者中，有效率為16.7%，疾病控制率為66.7%，中位疾病無進展生存時間達4.0個月，中位總生存時間為10.3個月[17]。

本研究結果顯示，晚期三陰性乳腺癌患者經阿帕替尼治療后有效率為13.64%，疾病控制率為68.18%，中位疾病無進展生存時間為107 d。酪氨酸激酶抑制劑治療相關的高血壓[18-19]、手足綜合征[20]主要與VEGF信號通路有關。對患者的疾病無進展生存時間影響因素的COX回歸分析暫未發現ECOG評分、治療期間出現高血壓、手足綜合征是影響晚期三陰性乳腺癌疾病無進展生存時間的獨立預后因素。這可能與本研究納入的病例數較少有關。

阿帕替尼的不良反應包括白細胞減少、高血壓、手足綜合征、血小板減少、肝功能異常、惡心嘔吐、乏力，多為輕中度。

綜上所述，阿帕替尼單藥用于晚期三陰性乳腺癌的治療有一定療效，不良反應可控，耐受性好。但本研究樣本量較少，存在一定的偏倚誤差，仍需進一步擴大樣本量進行探索，以期改善晚期三陰性乳腺癌患者的生活質量，提高質量效果，減輕痛苦，為晚期乳腺癌患者帶來新的希望。