分析去勢抵抗性前列腺癌化療耐藥機制的研究進展

李麗娟　武曉雪　宋壘壘

摘 要：近年來前列腺癌的發生率逐漸提升，死亡率也開始增加，在中晚期前列腺癌治療的過程中，主要采用去勢治療方式，但是，去勢治療法的應用，存在很多難點，在化療之后雖然屬于后續的主要治療方式，但是，很容易發生耐藥問題。根據最新研究可以得知，為預防去勢治療法的抵抗性，在前列腺癌實際化療之后，應該合理的利用相關抗雄激素藥物，能夠促使生存率的全面提升。針對于此，下文分析去勢抵抗性前列腺癌耐藥機制，研究相關的情況，并分析雄激素受體和自噬在相關耐藥期間所發揮的調控作用，旨在為臨床診療工作提供依據。

關鍵詞：去勢抵抗性 前列腺癌 化療耐藥機制

中圖分類號：R737文獻標識碼：A文章編號：1003-9082（2019）11-0-02

目前，在臨床診療中可以發現，前列腺癌的發生率逐漸提升，已經成為威脅男性生命安全的主要疾病。在發病率提升的情況下，去勢治療期間出現的抵抗問題成為主要的工作難點，后續治療通常將化療作為主要工作，但是，很容易發生耐藥性的問題，治療的效果較低。所以，在臨床治療的過程中，應根據實際的耐藥特點和機制，正確的解決問題，為后續的發展夯實基礎。

一、雄激素受體表達對前列腺癌治療效果產生的影響

前列腺癌的發病具有隱匿性特點，一般在確診的過程中，病情已經發展到中晚期，多選擇采用去勢治療方式，但是，多數患者在治療一年到三年期間，經常會發展成為去勢抵抗性的前列腺癌，生存周期少于二十個月。根據相關研究得知，雄激素受體在去勢治療方面具有重要位置，也是誘發出現抵抗的主要原因，表達情況和去勢治療敏感性存在直接的聯系。

對于雄激素受體而言，其是甾體激素的受體超家族，也屬于配體依賴類型的核轉錄因子。在相關的雄激素睪酮成分和AR成分相互結合之后，會促使AR的激活，之后會進入到細胞核之內，然后利用和靶基因啟動因子DNA之間的整合，更好的進行細胞轉錄程序的調控，以此實現細胞生長與存貨等基因轉錄的激活目的，例如：相關的前列腺癌特異類型抗原，主要受到雄激素的調控。在此過程中，AR除了可以實現前列腺功能的維持作用之外，還能于去勢抵抗轉化期間，起著一定的作用，其機制表現為：AR的擴增形式、基因點突變形式、轉錄調節因子之間的作用形式等等。在各種治療方案中，雄激素受體表達存在差異，AR所表現出來的雄激素依賴性改變作用有所不同，進而出現的機制存在差異。

徐佩行，沈益君[1]專家在研究中，選取轉移類型去勢抵抗性的前列腺癌患者20例，采用恩雜魯胺合理的進行治療，其屬于雄激素受體抑制劑，每天服用一次，服用藥物之后其會和AR之間形成一定的結合反應，對AR向著細胞核轉運還有DNA的顯示有著一定的抑制作用，采用此類藥物合理的治療，與傳統的安慰劑和降低睪酮類型的藥物治療法相較，生存期有所增加，病死率也逐漸減少。喻琳[2]專家在研究中發現，去勢抵抗性前列腺癌，在實際化療以后，合理的應用抗雄激素藥品，有助于全面增加生存時間和周期，這也表明在患者化療之后，可能會恢復相關的去勢治療敏感特點，但是，相關的發生機制還沒有明確。所以，在實際化療期間，需要正確的分析雄激素受體的表達變化特點和各種發生特點，并按照患者的癥狀和發病規律，正確的開展相關的治療活動，以此全面提升各方面的治療工作效果和水平，改變以往的工作方式和方法。

二、自噬和前列腺癌化療耐藥性之間的關系

張賽，邱明寧，湯煥城， 等.[3]專家在研究中認為自噬主要就是具有細胞質空泡化特點的溶酶體依賴性講解途徑，根據最新的研究可以得知，細胞自噬與腫瘤化療耐性存在直接聯系。患者在多次進行化療以后，腫瘤細胞尤其是腫瘤之內的細胞，會出現營養受限的嚴重問題，缺血現象和缺氧現象明顯，會刺激自噬開始，之后腫瘤細胞會在自噬的影響之下，細胞之內物質出現降解現象還有循環利用的現象，使得新陳代謝發生明顯的改變，而應激概念進行適應性的應答，會實現最終的生存目的。腫瘤發病晚期以后，自噬主要就是相關腫瘤中央無法直接在循環作用中更好的獲取到營養的腫瘤細胞生存機制。另外，在腫瘤于惡劣環境之下的情況下，可以利用提升自噬的方式，去除因為電離輻射或者是細胞毒性影響而出現損害的大分子、線粒體，并且還能形成線粒體凋亡信號的阻斷作用，使其不再級聯傳導。一般情況下，自噬在一定程度上會起到線粒體的分隔作用，且能夠預防促凋亡因子擴散，例如：細胞色素還有AIF因子，此類機制在一定程度上可能會成為相關的腫瘤細胞的放療和化療耐受現象，這也是避免出現細胞凋亡的主要因素。

由上述可以得知，自噬主要是為相關腫瘤細胞提供一定的能量，形成凋亡信號傳導的一定阻斷作用，使得相關的腫瘤細胞形成化療的耐受作用。在前期實際研究的過程中，已經明確了自噬屬于腫瘤化療耐藥的主要機制，在使用化療藥物的過程中，會誘發自噬，對其進行抑制，能夠促使癌癥細胞化療藥物敏感性的提升，并導致線粒體膜電位損傷問題有所增加。此類研究可以證明，對細胞自噬形成抑制作用的藥物，能夠作為癌癥治療方面的輔助方式，有助于全面提升各方面的化療效果。

雷蕾，王嫻，王曉稼[4]專家認為去勢抵抗前列腺癌的相關患者，目前在臨床方面主要使用相關的多西他賽藥物、米托蒽醌藥物進行姑息治療處理，然而，在多次化療的過程中，患者非常容易有化療藥品的抵抗性問題，導致相關的化療效果降低。目前有很多學者在研究的過程中，發現雄激素的受體在表達的過程中，和去勢抵抗的抗雄激素類型藥物的抵抗存在直接聯系，細胞自噬于前列腺癌的去勢治療方面，起到一定的作用。但是，在已經形成去勢抵抗前淚先愛之后，相關的自噬還有化療藥物耐藥之間有沒有聯系、相關的腫瘤細胞死亡率等，與雄激素受體的表達狀態和規律存在一定聯系，應該予以重視，并合理的進行分析。

三、 通路對自噬所產生的調控作用

朱進[5]專家在研究中得知 信號通路而言，屬于最新發現的“受到細胞因子刺激的相關信號轉導通路”，主要會參與到相關的細胞增殖流程、分化流程、凋亡流程和免疫調節流程。對于STAT特異信號而言，其具有持續性的表達特點，尤其是3信號，已經可以證明與刺激細胞增生還有凋亡抑制存在直接聯系。一般情況下，STAT3在相關的造血系統腫瘤還有其他的一些實體腫瘤方面，具有異常的表達特點，像是前列腺癌，表達形式非常異常，值得注意的是， 可以形成腫瘤細胞化療耐藥的信號轉導通路，在其激活之后，會使得細胞的生命時間延長，而 通路的持續性活化，會利用凋亡蛋白表達的上調形式，形成腫瘤細胞凋亡的抑制作用，和相關的腫瘤發病情況存在直接聯系。

許洪修.[6]專家在實際檢查的過程中，發現正確進行 表達抑制，會促使相關腫瘤的生長，使得腫瘤細胞快速的凋亡。而異常的 活化，主要利用提升癌基因和抗凋亡蛋白的表達方式和各種途徑，形成化療藥物的一定抵抗形式，使得腫瘤細胞加快的生長。在前期的分析中可以了解到，激素非依賴類型的前列腺癌患者，相關的癌細胞中 活性會比激素類型依賴性患者身體之內的高很多，并且低活性類型PC3細胞與其他細胞相較，對化療所采用的順鉑藥物更加敏感，長時間使用低濃度的順鉑進行化療，也會導致 的活性提升，這也證明 可能會對癌細胞的順鉑藥物抵抗性和敏感性產生直接影響。在分析 信號途徑的過程中可以發現，上游JAK絡氨酸激酶方面的選擇抑制劑，會對激酶活化產生阻斷性的影響，使得 的激活受到影響，以此形成了良好的腫瘤細胞的抑制作用，并且快速促使其凋亡，所以，在實際治療的過程中，可以將絡氨酸激酶方面的選擇抑制劑還有順鉑藥物有機的整合在一起，相互產生良好的藥物作用，使得癌細胞的生長受到良好的抑制，并促使相關癌細胞的有效凋亡。

一般情況下，自噬反應還有凋亡反應存在一定的依存關系還有轉換關系，但是目前還沒有明確具體的作用機理，多數學者認為自噬反應還有凋亡反應的蛋白組織，會呈現出互相作用的狀態，對細胞死亡的信號轉導產生一定影響，所以，在相關的去勢抵抗實際治療的過程中，應總結豐富的經驗，按照具體的發病情況和癌細胞的自噬反應還有凋亡反應合理的分析，并利用 的分析，了解實際情況。由于當前還沒有過多的 與去勢抵抗前列腺癌的耐藥性關系分析成果，也沒有過多的雄激素受體表達研究，所以，應該結合患者發病特點準確治療[7-8]。

討論

在去勢抵抗前列腺癌實際研究的過程中，目前雖然已經明確了相關機制，但是尚未提出關于 還有細胞凋亡、雄激素受體表達等相關的內容，所以，應結合具體情況合理、仔細的進行分析，為臨床治療提供依據。

參考文獻

[1]徐佩行，沈益君.去勢抵抗性前列腺癌化療耐藥機制的研究進展[J].中華實驗外科雜志，2019，36（1）：190-193.

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[3]張賽，邱明寧，湯煥城， 等.去勢抵抗性前列腺癌發生多西紫杉醇耐藥的相關機制及其治療進展[J].腫瘤，2016，36（10）：1165-1170.

[4]雷蕾，王嫻，王曉稼.沙利度胺治療常見非血液系統腫瘤的研究進展[J].國際腫瘤學雜志，2016，43（9）：711-714.

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[8]郭艷霞.原癌基因AGR2介導前列腺癌耐藥與侵襲轉移的機制及逆轉耐藥的應對策略[D].山東：山東大學，2016，43（24）156-178.