分析去勢抵抗性前列腺癌化療耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

李麗娟　武曉雪　宋壘壘

摘 要：近年來前列腺癌的發(fā)生率逐漸提升，死亡率也開始增加，在中晚期前列腺癌治療的過程中，主要采用去勢治療方式，但是，去勢治療法的應(yīng)用，存在很多難點(diǎn)，在化療之后雖然屬于后續(xù)的主要治療方式，但是，很容易發(fā)生耐藥問題。根據(jù)最新研究可以得知，為預(yù)防去勢治療法的抵抗性，在前列腺癌實(shí)際化療之后，應(yīng)該合理的利用相關(guān)抗雄激素藥物，能夠促使生存率的全面提升。針對于此，下文分析去勢抵抗性前列腺癌耐藥機(jī)制，研究相關(guān)的情況，并分析雄激素受體和自噬在相關(guān)耐藥期間所發(fā)揮的調(diào)控作用，旨在為臨床診療工作提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：去勢抵抗性 前列腺癌 化療耐藥機(jī)制

中圖分類號：R737文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1003-9082（2019）11-0-02

目前，在臨床診療中可以發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的發(fā)生率逐漸提升，已經(jīng)成為威脅男性生命安全的主要疾病。在發(fā)病率提升的情況下，去勢治療期間出現(xiàn)的抵抗問題成為主要的工作難點(diǎn)，后續(xù)治療通常將化療作為主要工作，但是，很容易發(fā)生耐藥性的問題，治療的效果較低。所以，在臨床治療的過程中，應(yīng)根據(jù)實(shí)際的耐藥特點(diǎn)和機(jī)制，正確的解決問題，為后續(xù)的發(fā)展夯實(shí)基礎(chǔ)。

一、雄激素受體表達(dá)對前列腺癌治療效果產(chǎn)生的影響

前列腺癌的發(fā)病具有隱匿性特點(diǎn)，一般在確診的過程中，病情已經(jīng)發(fā)展到中晚期，多選擇采用去勢治療方式，但是，多數(shù)患者在治療一年到三年期間，經(jīng)常會發(fā)展成為去勢抵抗性的前列腺癌，生存周期少于二十個月。根據(jù)相關(guān)研究得知，雄激素受體在去勢治療方面具有重要位置，也是誘發(fā)出現(xiàn)抵抗的主要原因，表達(dá)情況和去勢治療敏感性存在直接的聯(lián)系。

對于雄激素受體而言，其是甾體激素的受體超家族，也屬于配體依賴類型的核轉(zhuǎn)錄因子。在相關(guān)的雄激素睪酮成分和AR成分相互結(jié)合之后，會促使AR的激活，之后會進(jìn)入到細(xì)胞核之內(nèi)，然后利用和靶基因啟動因子DNA之間的整合，更好的進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序的調(diào)控，以此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞生長與存貨等基因轉(zhuǎn)錄的激活目的，例如：相關(guān)的前列腺癌特異類型抗原，主要受到雄激素的調(diào)控。在此過程中，AR除了可以實(shí)現(xiàn)前列腺功能的維持作用之外，還能于去勢抵抗轉(zhuǎn)化期間，起著一定的作用，其機(jī)制表現(xiàn)為：AR的擴(kuò)增形式、基因點(diǎn)突變形式、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之間的作用形式等等。在各種治療方案中，雄激素受體表達(dá)存在差異，AR所表現(xiàn)出來的雄激素依賴性改變作用有所不同，進(jìn)而出現(xiàn)的機(jī)制存在差異。

徐佩行，沈益君[1]專家在研究中，選取轉(zhuǎn)移類型去勢抵抗性的前列腺癌患者20例，采用恩雜魯胺合理的進(jìn)行治療，其屬于雄激素受體抑制劑，每天服用一次，服用藥物之后其會和AR之間形成一定的結(jié)合反應(yīng)，對AR向著細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)還有DNA的顯示有著一定的抑制作用，采用此類藥物合理的治療，與傳統(tǒng)的安慰劑和降低睪酮類型的藥物治療法相較，生存期有所增加，病死率也逐漸減少。喻琳[2]專家在研究中發(fā)現(xiàn)，去勢抵抗性前列腺癌，在實(shí)際化療以后，合理的應(yīng)用抗雄激素藥品，有助于全面增加生存時間和周期，這也表明在患者化療之后，可能會恢復(fù)相關(guān)的去勢治療敏感特點(diǎn)，但是，相關(guān)的發(fā)生機(jī)制還沒有明確。所以，在實(shí)際化療期間，需要正確的分析雄激素受體的表達(dá)變化特點(diǎn)和各種發(fā)生特點(diǎn)，并按照患者的癥狀和發(fā)病規(guī)律，正確的開展相關(guān)的治療活動，以此全面提升各方面的治療工作效果和水平，改變以往的工作方式和方法。

二、自噬和前列腺癌化療耐藥性之間的關(guān)系

張賽，邱明寧，湯煥城， 等.[3]專家在研究中認(rèn)為自噬主要就是具有細(xì)胞質(zhì)空泡化特點(diǎn)的溶酶體依賴性講解途徑，根據(jù)最新的研究可以得知，細(xì)胞自噬與腫瘤化療耐性存在直接聯(lián)系。患者在多次進(jìn)行化療以后，腫瘤細(xì)胞尤其是腫瘤之內(nèi)的細(xì)胞，會出現(xiàn)營養(yǎng)受限的嚴(yán)重問題，缺血現(xiàn)象和缺氧現(xiàn)象明顯，會刺激自噬開始，之后腫瘤細(xì)胞會在自噬的影響之下，細(xì)胞之內(nèi)物質(zhì)出現(xiàn)降解現(xiàn)象還有循環(huán)利用的現(xiàn)象，使得新陳代謝發(fā)生明顯的改變，而應(yīng)激概念進(jìn)行適應(yīng)性的應(yīng)答，會實(shí)現(xiàn)最終的生存目的。腫瘤發(fā)病晚期以后，自噬主要就是相關(guān)腫瘤中央無法直接在循環(huán)作用中更好的獲取到營養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞生存機(jī)制。另外，在腫瘤于惡劣環(huán)境之下的情況下，可以利用提升自噬的方式，去除因?yàn)殡婋x輻射或者是細(xì)胞毒性影響而出現(xiàn)損害的大分子、線粒體，并且還能形成線粒體凋亡信號的阻斷作用，使其不再級聯(lián)傳導(dǎo)。一般情況下，自噬在一定程度上會起到線粒體的分隔作用，且能夠預(yù)防促凋亡因子擴(kuò)散，例如：細(xì)胞色素還有AIF因子，此類機(jī)制在一定程度上可能會成為相關(guān)的腫瘤細(xì)胞的放療和化療耐受現(xiàn)象，這也是避免出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的主要因素。

由上述可以得知，自噬主要是為相關(guān)腫瘤細(xì)胞提供一定的能量，形成凋亡信號傳導(dǎo)的一定阻斷作用，使得相關(guān)的腫瘤細(xì)胞形成化療的耐受作用。在前期實(shí)際研究的過程中，已經(jīng)明確了自噬屬于腫瘤化療耐藥的主要機(jī)制，在使用化療藥物的過程中，會誘發(fā)自噬，對其進(jìn)行抑制，能夠促使癌癥細(xì)胞化療藥物敏感性的提升，并導(dǎo)致線粒體膜電位損傷問題有所增加。此類研究可以證明，對細(xì)胞自噬形成抑制作用的藥物，能夠作為癌癥治療方面的輔助方式，有助于全面提升各方面的化療效果。

雷蕾，王嫻，王曉稼[4]專家認(rèn)為去勢抵抗前列腺癌的相關(guān)患者，目前在臨床方面主要使用相關(guān)的多西他賽藥物、米托蒽醌藥物進(jìn)行姑息治療處理，然而，在多次化療的過程中，患者非常容易有化療藥品的抵抗性問題，導(dǎo)致相關(guān)的化療效果降低。目前有很多學(xué)者在研究的過程中，發(fā)現(xiàn)雄激素的受體在表達(dá)的過程中，和去勢抵抗的抗雄激素類型藥物的抵抗存在直接聯(lián)系，細(xì)胞自噬于前列腺癌的去勢治療方面，起到一定的作用。但是，在已經(jīng)形成去勢抵抗前淚先愛之后，相關(guān)的自噬還有化療藥物耐藥之間有沒有聯(lián)系、相關(guān)的腫瘤細(xì)胞死亡率等，與雄激素受體的表達(dá)狀態(tài)和規(guī)律存在一定聯(lián)系，應(yīng)該予以重視，并合理的進(jìn)行分析。

三、 通路對自噬所產(chǎn)生的調(diào)控作用

朱進(jìn)[5]專家在研究中得知 信號通路而言，屬于最新發(fā)現(xiàn)的“受到細(xì)胞因子刺激的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路”，主要會參與到相關(guān)的細(xì)胞增殖流程、分化流程、凋亡流程和免疫調(diào)節(jié)流程。對于STAT特異信號而言，其具有持續(xù)性的表達(dá)特點(diǎn)，尤其是3信號，已經(jīng)可以證明與刺激細(xì)胞增生還有凋亡抑制存在直接聯(lián)系。一般情況下，STAT3在相關(guān)的造血系統(tǒng)腫瘤還有其他的一些實(shí)體腫瘤方面，具有異常的表達(dá)特點(diǎn)，像是前列腺癌，表達(dá)形式非常異常，值得注意的是， 可以形成腫瘤細(xì)胞化療耐藥的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在其激活之后，會使得細(xì)胞的生命時間延長，而 通路的持續(xù)性活化，會利用凋亡蛋白表達(dá)的上調(diào)形式，形成腫瘤細(xì)胞凋亡的抑制作用，和相關(guān)的腫瘤發(fā)病情況存在直接聯(lián)系。

許洪修.[6]專家在實(shí)際檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)正確進(jìn)行 表達(dá)抑制，會促使相關(guān)腫瘤的生長，使得腫瘤細(xì)胞快速的凋亡。而異常的 活化，主要利用提升癌基因和抗凋亡蛋白的表達(dá)方式和各種途徑，形成化療藥物的一定抵抗形式，使得腫瘤細(xì)胞加快的生長。在前期的分析中可以了解到，激素非依賴類型的前列腺癌患者，相關(guān)的癌細(xì)胞中 活性會比激素類型依賴性患者身體之內(nèi)的高很多，并且低活性類型PC3細(xì)胞與其他細(xì)胞相較，對化療所采用的順鉑藥物更加敏感，長時間使用低濃度的順鉑進(jìn)行化療，也會導(dǎo)致 的活性提升，這也證明 可能會對癌細(xì)胞的順鉑藥物抵抗性和敏感性產(chǎn)生直接影響。在分析 信號途徑的過程中可以發(fā)現(xiàn)，上游JAK絡(luò)氨酸激酶方面的選擇抑制劑，會對激酶活化產(chǎn)生阻斷性的影響，使得 的激活受到影響，以此形成了良好的腫瘤細(xì)胞的抑制作用，并且快速促使其凋亡，所以，在實(shí)際治療的過程中，可以將絡(luò)氨酸激酶方面的選擇抑制劑還有順鉑藥物有機(jī)的整合在一起，相互產(chǎn)生良好的藥物作用，使得癌細(xì)胞的生長受到良好的抑制，并促使相關(guān)癌細(xì)胞的有效凋亡。

一般情況下，自噬反應(yīng)還有凋亡反應(yīng)存在一定的依存關(guān)系還有轉(zhuǎn)換關(guān)系，但是目前還沒有明確具體的作用機(jī)理，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為自噬反應(yīng)還有凋亡反應(yīng)的蛋白組織，會呈現(xiàn)出互相作用的狀態(tài)，對細(xì)胞死亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生一定影響，所以，在相關(guān)的去勢抵抗實(shí)際治療的過程中，應(yīng)總結(jié)豐富的經(jīng)驗(yàn)，按照具體的發(fā)病情況和癌細(xì)胞的自噬反應(yīng)還有凋亡反應(yīng)合理的分析，并利用 的分析，了解實(shí)際情況。由于當(dāng)前還沒有過多的 與去勢抵抗前列腺癌的耐藥性關(guān)系分析成果，也沒有過多的雄激素受體表達(dá)研究，所以，應(yīng)該結(jié)合患者發(fā)病特點(diǎn)準(zhǔn)確治療[7-8]。

討論

在去勢抵抗前列腺癌實(shí)際研究的過程中，目前雖然已經(jīng)明確了相關(guān)機(jī)制，但是尚未提出關(guān)于 還有細(xì)胞凋亡、雄激素受體表達(dá)等相關(guān)的內(nèi)容，所以，應(yīng)結(jié)合具體情況合理、仔細(xì)的進(jìn)行分析，為臨床治療提供依據(jù)。

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