血清 IL-4、hs-CRP 、IL-17、IL-33及Ang-2 濃度變化在兒童支氣管哮喘中的意義

劉春紅，完艷勛顏

(周口市兒童醫院，河南 周口 466000)

小兒支氣管哮喘病情遷延不愈,臨床上反復發作,對于小兒的生活質量及生長發育等均造成了嚴重的影響。相關研究證實小兒支氣管哮喘的發病率可達0.007%以上,且近三年來呈現出一定的上升趨勢[1,2]。

細胞炎癥因子在促進呼吸系統疾病的發生發展過程中發揮了重要的作用,細胞因子可以通過促進巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞的浸潤,提高呼吸道黏膜高反應性,進而促進哮喘病情的進展[3,4]。血清白細胞介素-4（IL-4）、IL-17、IL-33、超敏 C 反應蛋白（high sensitive C reactive protein，hs-CRP）、血管緊張素-2（angiotensin-2，Ang-2）等可以加劇呼吸道黏膜的炎癥性損傷，加劇哮喘患兒的喘憋、咳喘等癥狀[5,6]。本研究選取2014年1月至2016年12月在我院兒科診治的150例支氣管哮喘患兒進行研究,探討了其血清中相關細胞炎癥因子的改變，及其與小兒支氣管哮喘的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年12月在我院兒科診治的150例支氣管哮喘患兒進行研究（哮喘組）、選取同期健康兒童60例（健康組）。

哮喘組150例，男79例、女71例，年齡5～13歲，平均7.61±2.03歲，其中急性發作期82例、臨床緩解期68例。健康組60例，男33例、女27例，年齡5～13歲，平均7.95.0±2.47歲。兩組患兒的年齡、性別差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ⑴哮喘患兒的診斷標準參考2016年中華醫學會兒科學分會制定的 《兒童支氣管哮喘及防治指南》中的標準[7]；⑵患兒主要表現為以呼氣相為主的哮鳴音、呼氣相延長；⑶支氣管激發試驗或運動試驗陽性；⑷支氣管舒張試驗陽性第一秒用力呼氣容積（FEV1）增加≥12%，FEV1增加絕對值≥200ml；⑸患兒年齡5～13歲；⑹能夠配合完成相關檢查，獲得家長的知情同意。

1.2.2 排除標準 ⑴近兩周內服用糖皮質激素、免疫抑制劑；⑵心力衰竭、肺功能衰竭；⑶伴有系統性紅斑狼瘡、肌皮炎、幼年類風濕性關節炎；⑷伴有血液疾病、腫瘤、下呼吸道及感染性疾病。

1.3 檢測方法 采集空腹靜脈血,1500r/min離心分離血清，-20℃保存待測,1周內檢測IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2,采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊進行檢測,檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內配有質控血清或質控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

1.4 統計學方法 數據統計分析采用SAS10.0進行處理，計量資料采用均數±標準差（）進行統計描述,兩組間比較采用t檢驗;相關性分析采用Pearson線性相關分析法；P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較 哮喘組患兒血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于健康組，差異具有統計學意義（P<0.05）；見表 1。

2.2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較 急性發作期哮喘組患兒血清的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2均高于緩解期哮喘患兒，差異具有統計學意義（P<0.05）；見表2。

2.3 哮喘組患兒血清炎癥因子之間的相關性分析哮喘組患兒血清的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2之間均呈顯著的正相關關系（P<0.05）；見表3。

3 討論

先天性呼吸道黏膜發育障礙、自身免疫力的下降及遺傳易感因素等,均可以促進小兒支氣管哮喘的發生發展，特別是在家族史的患者中，哮喘的發病率更高，可較普通人群上升3~4倍[8]。小兒哮喘不僅可以導致長期咳嗽、咳喘等癥狀，影響到患兒的生活和學習,同時還可以影響到患者的自身免疫系統，導致多臟器的損傷，并可促進肺心病及肺動脈高壓的發生[9,10]。一項匯集了163例樣本量的臨床研究顯示,糖皮質激素聯合支氣管擴張劑治療小兒哮喘的臨床總體有效率不足45%[11]，臨床治療存在一定的局限性,而通過對于小兒支氣管哮喘發病過程中的相關機制的研究，可以為哮喘的生物學治療方式提供新的途徑,并為揭示哮喘的發病機制提供思路。

IL-4、IL-17、IL-33等可以通過誘導補體系統的分化和成熟，增加血管的通透性，促進自身免疫復合物對于呼吸道黏膜上皮組織的損傷。IL-4、IL-17、IL-33結構上保護了多個可結合腫瘤細胞表面抗原的糖蛋白區域，可以誘導免疫復合物的浸潤，促進免疫復合物誘導的單核細胞和巨噬細胞對于肺泡上皮的損傷[12,13]。hs-CRP、Ang-2由淋巴細胞分泌，在正常人體中的表達濃度較低，而在炎癥及自身免疫性疾病中，hs-CRP、Ang-2作為生物活性較高的糖蛋白,可以誘導下游細胞炎癥因子的富集或者活化，進而加劇病情的進展[14]。

表1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較（）

表1 哮喘組和健康組兒童的血清炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）哮喘組健康組t值P值150 60 131.51±39.07 11.68±4.23 23.668＜0.001 18.53±3.75 6.42±2.01 23.668＜0.001 841.93±188.75 564.40±94.35 10.894＜0.001 4.57±1.28 1.20±0.77 19.045＜0.001 109.63±37.25 41.15±14.41 13.816＜0.001

表2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較（）

表2 不同病情的哮喘組患兒的血清炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-4（mg/L） IL-17（ng/L） IL-33（ng/L） hs-CRP（mg/L） Ang-2（ng/L）急性發作期緩解期t值P值82 68 155.26±37.04 101.58±35.99 8.95＜0.001 21.40±3.03 15.76±3.11 11.214＜0.001 994.82±156.07 678.36±122.75 13.592＜0.001 5.76±1.13 3.20±1.09 14.035＜0.001 120.85±34.69 71.67±25.54 9.708＜0.001

表3 哮喘組患兒血清炎癥因子之間的相關性分析

本研究發現小兒哮喘患者的血清中相關細胞炎癥因子的表達呈現出了明顯的高水平，其中IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 等均明顯高于正常對照人群，差異具有統計學意義，提示相關細胞因子可能參與到了哮喘的發生發展過程中。IL-4、IL-17、IL-33可以通過促進巨噬細胞、單核細胞對于呼吸道黏膜的損傷和吞噬作用,加劇黏膜的高反應性，加劇患兒咳喘癥狀，而hs-CRP、Ang-2可以促進哮喘患者呼吸道黏膜表面肥大細胞的活性，促進外因誘導下的病情的進展。 Shimoda T等[15]研究者通過回顧性分析了80例樣本量的哮喘患兒的臨床資料，發現IL-4及hs-CRP等可較普通對照人群上升3～4倍，這與本研究的結論較為一致。而通過對于不同病情的哮喘患兒的血清學指標的分析可以發現，在急性發作期患兒血清中，hs-CRP、IL-4、IL-17等的表達明顯高于對照組，提示IL-4、IL-17等在急性期患者的病情發作或者病情的持續性進展中具有顯著的促進作用。但需要注意的是，Shimoda T等研究者的研究中并未發現血清中IL-4、IL-17等細胞炎癥因子的表達與不同病情哮喘的關系，這與本研究的結論存在一定的差別，考慮到檢測方法的不同、臨床病例的納入排除標準的不一致，均可能導致了研究結論的差別。不同細胞炎癥因子的內部關系研究可以發現，IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2 之間均呈顯著的正相關系,提示不同的因子可能相互之間存在一定的協同作用,但具體的機制仍然需要后續研究的進一步證實。

綜上所述，在哮喘患兒血清中的IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等細胞炎癥因子呈現出了明顯的高表達，且在急性發作期患者中，相關細胞炎癥因子的表達濃度更高。本研究的局限性在于未能充分探討的 IL-4、IL-17、IL-33、hs-CRP、Ang-2等細胞炎癥因子內部間的具體聯系機制。