肝硬化患者血清Lp-PLA2、Cys-C 水平的變化及其意義

彭小燕，孫一鳴，趙換青，耿娜

（河南省焦作煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司中央醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 焦作454000）

臨床上肝硬化的發(fā)生，能夠?qū)е禄颊吒喂δ芩ソ吆投嗥鞴俟δ芩ソ叩陌l(fā)生[1]。部分地區(qū)的流行病學(xué)研究顯示，肝硬化的發(fā)病率可超過475/1萬人左右，在具有相關(guān)高危因素的群體中，肝硬化的發(fā)病率可進(jìn)一步的上升[2]。分子生物學(xué)因子的改變，能夠影響到體內(nèi)氧化應(yīng)激性反應(yīng)，加劇血脂代謝的紊亂，進(jìn)而參與到肝硬化的發(fā)生發(fā)展過程。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的表達(dá)濃度的維持，能夠通過穩(wěn)定體內(nèi)膽固醇和甘油三酯的代謝，提高體細(xì)胞對于細(xì)胞血脂成分的吸收代謝能力，降低高脂血癥導(dǎo)致的組織器官損傷風(fēng)險(xiǎn)[3]；胱抑素C（Cys-C）是反應(yīng)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激代謝平衡的指標(biāo)，其表達(dá)上升能夠通過提高游離氧自由基的濃度，進(jìn)而促進(jìn)肝臟間質(zhì)細(xì)胞的損傷和間質(zhì)的纖維化，提高肝硬化的病情進(jìn)展速度。部分研究者探討了Cys-C在肝硬化患者中的表達(dá)情況，認(rèn)為其表達(dá)濃度明顯上升[4]，但缺乏對于Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)與患者肝功能的關(guān)系研究。為了揭示Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者的病情關(guān)系，從而為臨床上肝硬化患者的診療提供理論方面的參考,本次研究選取我院2016年3月至2017年5月我院確診的120例慢性乙肝肝硬化患者,探討了Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)及其與肝硬化患者的病情關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年3月至2017年5月我院確診的120例慢性乙肝肝硬化患者病例作為組,選取120例體檢結(jié)果正常的對象作為對照組。

病例組，年齡 46~78歲，平均57.2±7.6歲，男77例、女43例，根據(jù)肝功能Child-pugh分級：A級49例、B級46例、C級25例。對照組，年齡47~79歲，平均58.4±8.1歲，男72例、女48例。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴慢性乙肝肝硬化患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵患者經(jīng)腹部B超、CT或者肝穿刺活組織檢查證實(shí)為肝硬化；⑶對照組為健康體檢對象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴腎功能異常；⑵肝臟腫瘤；⑶感染性疾?。虎茸陨砻庖呦到y(tǒng)疾??；⑸心力衰竭、冠心病等；⑹近半年內(nèi)有腦卒中病史。

1.2 試劑及儀器 采集患者肘部靜脈血4ml，離心后取血清（排除溶血、乳糜血標(biāo)本），使用貝克曼Au5800 全自動(dòng)生化分析儀檢測，ALT、AST、ALB、γ-GGT、Cys-C使用試劑為寧波美康，Lp-PLA2試劑為重慶中元，嚴(yán)格按照試劑盒檢測說明書相關(guān)流程進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對照組的血清 ALT、AST、ALB、γ-GGT、Lp-PLA2、Cys-C水平比較 病例組的血清ALT、AST、γ-GGT水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組的血清ALB水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病例組的血清Cys-C水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；病例組的血清Lp-PLA2水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）,見表 1。

2.2 不同肝功能分級的病例組的血清Lp-PLA2、Cys-C水平比較 不同肝功能分級的肝硬化患者血清Cys-C水平顯著升高，組間兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同肝功能分級的肝硬化患者血清Lp-PLA2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）；表 2。

表 1 病例組和對照組的血清 ALT、AST、ALB、γ-GGT、Lp-PLA2、Cys-C、水平比較（）

表 1 病例組和對照組的血清 ALT、AST、ALB、γ-GGT、Lp-PLA2、Cys-C、水平比較（）

組別 n ALT（U/L） AST（U/L） ALB（U/L） γ-GGT（U/L）病例組對照組120 120 t P 68.4±18.9 27.2±6.5 22.581 0.000 74.1±22.0 30.8±6.2 20.752 0.000 30.2±3.8 41.5±4.6-20.746 0.000 57.3±14.8 27.5±7.2 19.834 0.000 Lp-PLA2（μg/L）349.2±84.6 424.8±110.5-5.951 0.000 Cys-C（mg/L）1.29±0.19 0.83±0.20 18.267 0.000

表2 不同肝功能分級的病例組的血清Lp-PLA2、Cys-C 水平比較（）

表2 不同肝功能分級的病例組的血清Lp-PLA2、Cys-C 水平比較（）

Child-pugh分級 n A級B級C級F值P值49 46 25 Lp-PLA2（μg/L） Cys-C（mg/L）334.1±82.5 350.8±79.8 363.5±82.2 1.990 0.258 0.96±0.16 1.14±0.14 1.45±0.16 28.152 0.000

2.3 肝硬化患者的的血清Lp-PLA2、Cys-C水平與肝功能指標(biāo)的關(guān)系 肝硬化患者血清Cys-C水平與血清ALT、AST、γ-GGT水平呈正相關(guān)關(guān)系 （P<0.05），與 ALB 水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）；肝硬化患者血清 Lp-PLA2水平與血清 ALT、AST、γ-GGT、ALB 水平無相關(guān)性（P>0.05）；表 3。

表3 肝硬化患者的的血清Lp-PLA2、Cys-C水平與肝功能指標(biāo)的關(guān)系（）

表3 肝硬化患者的的血清Lp-PLA2、Cys-C水平與肝功能指標(biāo)的關(guān)系（）

指標(biāo) 相關(guān)性Lp-PLA2r值P值Cys-C r值P值A(chǔ)LT-0.166 0.105 0.592 0.000 AST ALB-0.132 0.141 0.633 0.000 0.140 0.128-0.381 0.000 γ-GGT-0.098 0.194 0.618 0.000

3 討論

乙肝病毒感染或者長期飲酒，均能夠促進(jìn)肝硬化的發(fā)生，特別是在乙肝病毒感染未控制的患者中，肝硬化的發(fā)病率可進(jìn)一步的上升。臨床上肝硬化的發(fā)生，不僅能夠?qū)е禄颊唛T靜脈高壓、脾腫大等臨床癥狀的出現(xiàn)，同時(shí)還能夠?qū)е禄颊吒闻K惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的上升[6,7]。對于肝硬化患者的病情評估具有重要的意義，其能夠在指導(dǎo)臨床治療及治療后的臨床隨訪方面發(fā)揮作用。雖然部分研究者主張通過影像學(xué)檢查，進(jìn)而評估肝硬化患者的病情。但部分的臨床分析研究發(fā)現(xiàn)，采用影像學(xué)檢查評估肝硬化病情的靈敏度不足45%，其評估的一致性不足40%[8]。本次研究通過對于肝硬化患者血清中Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)分析研究，能夠在揭示肝硬化病情進(jìn)展機(jī)理的同時(shí)，為臨床上肝硬化患者的診療及臨床預(yù)后評估提供量化的血清學(xué)指標(biāo)。

Lp-PLA2是甘油磷脂溶解產(chǎn)物的凝血酶磷脂和游離脂肪酸，其能夠通過對于氧化型磷脂的中和作用，促進(jìn)相關(guān)氧化型磷脂的滅活，降低其對于肝臟或者其他臟器組織的損傷。Lp-PLA2主要作為心血管領(lǐng)域的相關(guān)標(biāo)志物,其能夠特異性反應(yīng)心血管系統(tǒng)的非特異性炎癥反應(yīng)過程[9-10]；Cys-C是胱抑素代謝相關(guān)因子,其能夠通過提高局部微循環(huán)環(huán)境中游離電子的濃度,促進(jìn)其對于組織臟器細(xì)胞的損傷和凋亡。基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究認(rèn)為，Cys-C能夠加劇氧化還原反應(yīng)平衡的紊亂,進(jìn)而促進(jìn)肝臟間質(zhì)成分中成纖維細(xì)胞的成熟程度[11]。

谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及 r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）是評估患者肝功能損傷的指標(biāo)，病例組患者血清中ALT、AST、γ-GGT明顯的上升，而白蛋白（ALB）水平明顯的下降，提示在肝硬化患者中合并有明顯的肝功能的異常，這主要由于肝硬化患者可能多數(shù)合并有乙肝病毒感染，進(jìn)而導(dǎo)致的肝臟上皮細(xì)胞的損傷，并影響到了其對于ALB的合成能力。本次研究重點(diǎn)探討了Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者血清中，Lp-PLA2的表達(dá)明顯下降，而Cys-C的表達(dá)明顯上升，提示了Lp-PLA2、Cys-C的差異性表達(dá)均可能影響到了肝硬化的病情進(jìn)展過程。分析Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)與肝硬化的病情關(guān)系，具體機(jī)制可能與下列途徑有關(guān)[12-14]：⑴Lp-PLA2的表達(dá)下降，失去了多不飽和脂肪酸對于氧化型修飾低密度脂蛋白的滅活作用，加劇了高血脂癥誘導(dǎo)的肝臟組織的損傷；⑵Cys-C的表達(dá)上升，能夠影響到胱抑素的富集程度，進(jìn)而促進(jìn)游離電子對于肝臟小葉結(jié)構(gòu)間質(zhì)成分的纖維化作用。在探討Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者肝功能關(guān)系中，可以發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的表達(dá)與患者肝功能并無明顯關(guān)系，但隨著肝功能損傷程度的上升，Cys-C的表達(dá)濃度逐漸的上升，提示了Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者的病情密切相關(guān)，這主要由于Cys-C的表達(dá)上升，能夠影響到肝臟上皮細(xì)胞及線粒體膜完整性的破壞，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)的釋放，加劇了肝功能分級的惡化。相關(guān)關(guān)系分析也可見，Cys-C水平與血清肝功能指標(biāo)水平呈顯著的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提示了Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者的病情密切關(guān)聯(lián)，這主要由于Cys-C的表達(dá)改變，能夠通過影響到肝臟上皮細(xì)胞的生理功能，進(jìn)而促進(jìn)肝功能損傷指標(biāo)的變化。但本次研究并未發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的表達(dá)與肝硬化患者的病情關(guān)系，提示Lp-PLA2在肝硬化患者中雖然存在一定程度的異常表達(dá)，但其與肝硬化患者的病情并無直接的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，在肝硬化患者血清中，Cys-C的表達(dá)明顯上升，而Lp-PLA2的表達(dá)明顯下降，同時(shí)Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者的肝功能密切相關(guān)。后續(xù)研究可以繼續(xù)跟進(jìn)探討Lp-PLA2、Cys-C的表達(dá)與肝硬化患者治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。