特布他林聯合福多司坦對慢性阻塞性肺疾病穩定期療效及對肺功能和血清IL-6、TNF-α、hs-CRP 的影響

梁曉蘭，呂元軍，唐富龍，董文成

（涿鹿縣醫院1.檢驗科；2.CT室；3.內科，河北 涿鹿 075600）

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)屬呼吸內科常見疾病，是一種具有氣流受限特征的疾病，臨床癥狀多表現為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、活動耐力下降等，病情易反復且呈進行性發展[1]。目前發病機制尚未完全闡明，多數學者認為與換氣功能障礙、吸入有害顆粒和氣體后形成的慢性氣道炎癥反應相關[2]。COPD患者人數多且具死亡率較高，現已成為重要的公共衛生問題。COPD根據臨床癥狀急緩程度可分為急性加重期和穩定期，研究[3]發現COPD病理過程中多種細胞因子、蛋白酶參與機體炎癥反應的發生和發展，血清白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平均顯著升高。目前，臨床對于COPD的治療尚無特效療法，對于穩定期COPD多以糖皮質激素、支氣管舒張劑等藥物治療，但對部分患者癥狀控制不明顯[4]。

福多司坦屬黏液溶解劑，可有效降低痰液黏滯性，使痰液便于咳出[5]。有研究[6]顯示特布他林能舒張支氣管平滑肌，現已逐漸應用于COPD、阻塞性肺氣腫、支氣管哮喘等肺部疾病的治療中。本研究以我院2015年1月-2017年1月收治的穩定期COPD患者為研究對象，探討穩定期COPD應用福多司坦聯合特布他林治療的臨床效果及對患者肺功能和血清 IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影響，以期指導臨床抗COPD用藥?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月-2017年1月收治的122例穩定期COPD患者，納入標準：⑴符合 《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂)中關于穩定期COPD的診斷標準，并經臨床表現、肺功能檢查、胸部X光片等輔助檢查手段確診[7]；⑵年齡18~75歲；⑶病程≥1年；⑷病情嚴重程度中~重度；⑸近1個月內無急性發作史；⑹患者自愿參加本研究，簽署知情同意書；⑺入選前6個月內未有糖皮質激素、支氣管擴張劑等相關藥物使用史；⑻積極配合治療方案及有關檢查，依從性良好，臨床資料完整。排除標準：⑴處于急性加重期患者；⑵合并肺癌、活動性結核或臨床表現明顯的肺氣管擴張患者；⑶既往有支氣管哮喘病史者；⑷伴有嚴重消化系統、造血系統、肝腎功能、呼吸系統、心腦系統等原發疾患者；⑸患有自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病及內分泌和代謝性疾病者；⑹對本研究使用藥物過敏或為過敏體質者；⑺合并哺乳或妊娠期者；⑻精神疾病或依從性較差者。本研究經我院醫學倫理委員會同意。采用隨機數字表法均分為兩組。觀察組61例，男33例,女28例；年齡(58.1±7.9)歲；病程(7.6±3.2)年；病情中度 35例，重度26例。對照組61例，男36例，女25例；年齡(57.9±8.0)歲；病程(7.4±3.1)年；病情中度 36例，重度25例。兩組基線資料相比差異均無統計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2 治療方法 所有患者均采取相同的一般處理，具體參照《指南》[7]，主要包括：⑴加強營養支持；⑵糾正機體電解質紊亂；⑶給予患者祛痰、解痙平喘、抗感染及低流量吸氧治療。對照組：在此基礎上，予以福多司坦片(江蘇正大豐海制藥，國藥準字H20090216，規格：0.2g/片)治療；具體為：口服，2片/次、3次/d。觀察組：在對照組基礎上，加用硫酸特布他林霧化液 (阿斯利康制藥，國藥準字H10930059，規格：2ml：5mg)治療；具體為霧化吸入，2mg/次、3次/d。兩組均連續治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判定標準 ⑴臨床控制：綜合癥狀改善率(N)>85%；⑵顯效：60%≤N≤85%；⑶好轉：30%≤N<60%；⑷無效：N<30%。注：總有效率=100%?；颊甙Y狀包括痰量、痰黏稠度、咳嗽難易程度、咳嗽頻率4項，每項均采取4級評分(依次以0~3分表示)，評分越高說明癥狀越重。

1.3.2 肺功能指標檢測 ⑴于治療前和治療2周后對每位患者各測定一次；⑵肺功能指標測定儀器采用肺功能檢測儀(日本島津，型號WE-02)；⑶測定肺功能指標包括用力呼氣中期流速占預計值百分比(MMEF%)、第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%)；⑷以上各指標均連續測量3次，取最佳值。

1.3.3 血清指標測定 ⑴于治療前和治療2周后清晨對每位患者各采集6ml/次的空腹肘靜脈血，離心分離血清后保存于-80℃冰箱中待檢；⑵炎性因子測定儀器采用全自動酶標儀(美國Thermo，型號Multiskan FC)；⑶IL-6、TNF-α、均采取酶聯免疫法測定，試劑盒均購自上海羽朵生物，⑷以上各指標測定步驟均嚴格遵照各自配套說明書執行。

1.3.4 不良反應情況 詳細記錄兩組治療期間出現的胸悶、頭痛、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應/事件。

1.4 統計學分析 應用統計軟件SPSS20.0處理數據，計量資料以()表示，運用t檢驗，計數資料以(%)表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療2周后，觀察組總有效率為93.4%(57/61)，較對照組明顯升高[80.3%(49/61)，P<0.05]，見表 1。

表1 兩組臨床療效的比較

2.2 兩組治療前后肺功能的比較 兩組治療2周后肺功能指標MMEF%、FEV1%、FVC%值均較治療前顯著上升(P<0.01)，且觀察組升高更顯著(P<0.01)，見表 2。

2.3 兩組治療前后炎性因子水平的比較 與治療前對比,兩組治療 2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組下降更顯著(P<0.01)，見表 3。

2.4 兩組不良反應發生情況的比較 兩組治療由藥物所致的不良反應如下：觀察組出現1例胸悶，2例惡心嘔吐，1例食欲不振，1例頭痛；對照組出現2例胸悶，2例惡心嘔吐，1例食欲不振，2例頭痛。兩組以上癥狀均較輕微，經對癥處理后便可好轉，且均未見嚴重事件。觀察組不良反應率為8.2%(5/61)與對照組的11.5%(7/61)對比，差異無統計學意義(=0.543)。

表2 兩組治療前后肺功能的比較()

表2 兩組治療前后肺功能的比較()

組別 N MMEF%治療前 治療后 P FEV1%治療前 治療后 P FVC%治療前 治療后 P觀察組對照組P 61 61 55.2±4.3 55.5±4.5 0.707 78.3±6.1 66.3±5.4 0.000 0.000 0.000 52.1±5.6 52.4±5.8 0.772 66.4±6.2 58.7±5.9 0.000 0.000 0.000 51.7±5.2 52.0±5.1 0.748 64.5±5.5 58.6±5.6 0.000 0.000 0.000

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平的比較(,ng/L)

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平的比較(,ng/L)

組別 N 治療前IL-6治療后 P 治療前TNF-α治療后 P 治療前hs-CRP治療后 P觀察組對照組P 61 61 38.9±5.3 39.2±5.5 0.759 20.1±3.3 28.4±3.8 0.000 0.000 0.000 215.3±28.7 217.4±28.5 0.685 45.6±5.3 133.6±15.6 0.000 0.000 0.000 28.6±5.4 29.1±5.6 0.617 10.3±2.0 19.5±3.4 0.000 0.000 0.000

3 討論

現代醫學認為COPD病理表現為黏液腺分泌增加、纖毛功能障礙及杯狀細胞和鱗狀細胞的化生，其特征為不完全可逆的氣流受限[8]。目前COPD發病機制尚未完全闡明,但醫學界普遍認為其發生、發展與肺血管、氣道、肺實質的慢性炎癥有關[9]。氣道慢性炎癥參與COPD的發病過程，引發氣道平滑肌收縮,進而導致氣道壁損傷和修復過程反復[10]。因而在COPD治療中最為重要的是解痙和抗炎治療。由于COPD氣流受限中存在部分可逆，繼而可通過擴張支氣管以控制臨床癥狀[11-12]。當前臨床應用得較多的支氣管擴張劑主要有β2腎上腺素素受體激動劑、抗膽堿藥物、黃嘌呤類等。福多司坦為以半胱氨酸為基本骨架的祛痰藥，俞曉燕[13]研究發現福多司坦能通過降低COPD患者血清炎性因子水平提高治療效果，改善通氣功能且安全性高。

本研究顯示與對照組(80.3%)對比，觀察組治療2周后總有效率達93.4%，明顯升高；表明穩定期COPD采用福多司坦聯合特布他林治療更能有效減輕穩定期COPD的癥狀體征,提升整體治療效果。究其原因可能與特布他林能有效舒張支氣管平滑肌、抑制炎癥反應有關[14]：⑴特布他林可通過作用于小氣道β2腎上腺素受體,發揮舒張小氣道平滑肌作用；⑵通過抑制肺肥大細胞釋放過敏介質,可對由抗原誘發的早期和遲發相反應產生抑制作用，減弱氣道高反應性。肺功能測試指標是判斷COPD患者氣流受限的有效指標，具有較好的重復性，對于COPD疾病病情進展、嚴重程度、治療效果、預后等均具有重要意義。相關研究[15]顯示穩定期COPD肺功能指標 MMEF%、FEV1%、FVC%值均明顯低于正常人群,說明穩定期COPD患者肺功能低下。本研究中，觀察組治療2周后肺功能指標MMEF%、FEV1%、FVC%值均顯著高于對照組同期，提示本研究特布他林聯合福多司坦治療更有利于改善患者肺功能。此外本研究中與對照組(11.5%)相比，觀察組不良反應率為8.2%，差異無統計學意義，且兩組不良癥狀均較輕微，未見嚴重不良反應/事件；可見穩定期COPD患者對本研究聯合用藥方案的耐受性較高。

有研究指出在COPD發生發展中炎癥反應起到了重要作用，在其發病過程中機體促炎-抗炎介質平衡明顯失衡，多種細胞因子、炎性介質通過相互協同、拮抗作用共同參與機體內炎癥發生的發生與發展。IL-6屬促炎細胞因子，常由巨噬細胞、肥大細胞、B細胞、中性粒細胞等固有免疫細胞產生，具有多重生物效應，可延長中性粒細胞的凋亡過程，加速中性粒細胞氧化，其水平與病情嚴重程度呈顯著正相關，可作為判斷COPD病情發展的有效指標[15]。TNF-α亦屬促炎細胞因子，主要由巨噬細胞分泌，參與機體炎癥反應，COPD患者機體TNF-α含量會明顯上升，且可加重患者病情[16]。動物實驗[17]發現TNF-α的過度表達可導致肺纖維化、肺氣腫等病理變化。TNF-α可作為反映COPD患者肺功能受損情況的指標。hs-CRP是指機體在組織損傷或微生物入侵時由肝細胞合成的急性相蛋白，在機體發生嚴重感染、損傷時其水平快速升高，具有高度靈敏性。在COPD診斷中，其可靈敏反映疾病進程與發展。本研究顯示與僅予以福多司坦治療的對照組相比，在此基礎上加用特布他林治療的觀察組治療2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平下降更顯著；提示穩定期COPD采用福多司坦聯合特布他林治療更有助于減輕患者機體炎癥反應，這可能也是該聯合用藥方案抗COPD的重要作用機制之一。分析原因可能與福多司坦、特布他林兩者能通過各自的藥理作用機制協同發揮細胞因子調節作用有關[18]。另外與肖海勵[19]研究不同的是本研究從血清學的角度指出穩定期COPD患者采用特布他林聯合福多司坦治療可能是通過更加有效的控制機體炎癥反應的途徑，發揮出抗COPD的效果。

綜上所述，穩定期COPD應用特布他林聯合福多司坦治療更能有效調節機體炎性因子水平、改善肺功能，緩解或消除患者癥狀體征，療效顯著。但對于特布他林聯合福多司坦治療的具體作用機制及長期療效與安全性仍需今后臨床更多大樣本、多中心、長期的研究加以探討與分析。