桂枝麻黃各半湯治療風寒戀肺感染后咳嗽的免疫干預機制研究*

王春林 王麗萍 毛志遠

浙江省衢州市中醫醫院 浙江 衢州 324002

感染后咳嗽(PIC)屬于亞急性咳嗽的一種，多繼發于呼吸道感染，臨床多表現為刺激性干咳、無痰或少痰、咽癢，并持續3～8周，甚至可進展為慢性支氣管炎、支氣管哮喘等疾病[1]，嚴重影響患者的日常生活。目前西醫針對本病主要以第1代抗組胺藥物H1受體拮抗劑、茶堿類、β腎上腺素能受體激動劑、外周和中樞鎮咳藥等對癥治療，雖能在一定程度控制病情，但存在嗜睡、頭昏、頭痛、乏力等不良反應[2]。中醫藥治療PIC有其獨特優勢，筆者在前期研究[3-4]中，運用桂枝麻黃各半湯治療風寒戀肺型PIC患者療效滿意，并發現其能減輕氣道炎癥反應，而本研究將通過該方對患者氣道免疫調節方面的影響，來進一步探究其治療PIC的內在機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料：所選病例源自2016年10月～2018年10月到我院門診診治的PIC（風寒戀肺型）患者，隨機選取92例，采用隨機數字法分為兩組。治療組40例，男19例，女21例；年齡18～63歲，平均40.5±17.2歲；病程

21～60天，平均44.2±15.8天。對照組46例，男25例，女21例；年齡17～64歲，平均39.4±15.8歲；病程22～59天，平均43.5±14.9天。兩組患者的性別、年齡、病程、嚴重程度等一般資料均無統計學差異（P＞0.05），具可比性。

1.2 診斷標準：據中華醫學會《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[5]制定診斷標準：①具有明確的呼吸道感染病史；②呼吸道感染癥狀消退以后咳嗽遷延不愈，持續3～8周；③臨床表現以刺激性干咳或咳白色黏液痰為主的咳嗽以及咽癢為主要癥狀；④胸片、血常規及肺通氣功能檢查及誘導痰細胞學檢查無異常。

1.3 中醫證候標準：參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[6]擬定“風寒戀肺證”的標準：咳嗽陣作，或短時間持續嗆咳，遇風或遇冷加重，咽癢，無痰或咯少量白稀痰，舌淡紅、苔薄白或白膩，脈浮或浮弦。

1.4 納入標準：年齡17～71歲；符合PIC西醫診斷標準及風寒戀肺中醫證辨證標準；自愿簽署知情同意書。

1.5 排除標準：有慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、肺癌等慢性呼吸系統疾病史；有胃食管反流性咳嗽病史；有慢性心衰病史；近1個月內口服血管緊張素轉換酶抑制劑；哺乳期、妊娠婦女。

1.6 治療方法：對照組患者給予復方甲氧那明膠囊(商品名：阿斯美，第一三共制藥(上海)有限公司)，每次2粒，每日3次，飯后服用，共10日。治療組患者予桂枝麻黃各半湯治療，處方為：炙麻黃、桂枝、杏仁、炒白芍各12g，生姜10g，大棗6枚，炙甘草6g。由本院藥劑科統一煎煮，每日1劑，分3次飯后服用，共10日。

1.7 觀察指標：分述如下。

1.7.1 咳嗽程度評分：視覺模擬評分(VAS)，由患者根據自己的感受在標記0～10cm的直線上劃記相應刻度以表示咳嗽的程度，0為無咳嗽，10為咳嗽無法忍受。

1.7.2 證候積分：咳嗽、咳痰、咽癢證候積分：分別觀察治療前后患者咳嗽、咳痰、咽癢的臨床癥狀。

1.7.3 誘導痰白介素-8（IL-8）、分泌型免疫球蛋白(sIgA)檢測：運用高滲鹽水超聲霧化吸入法誘導采集兩組治療前后5ml痰液樣本，通過漩渦震蕩、水浴、離心等處理，獲得誘導痰上清液，－80℃冰箱保存待檢。IL-8、sIgA水平均采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測。

1.8 評價標準：分述如下。

1.8.1 證候積分評分標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定：①咳嗽積分：無咳嗽0分；咳嗽次數較少為2分；咳嗽陣作但是不影響日常工作生活為4分；咳嗽頻繁或連聲咳嗽并嚴重影響日常工作生活6分。②咯痰積分：無痰為0分；少量（＜20ml/d）為1分，中量（20～40ml/d）為2分，大量（＞40ml/d）為3分。③咽癢積分：無咽癢為0分；咽癢偶有為1分；咽癢陣發為2分；咽癢明顯為3分。

1.8.2 中醫療效評定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]相關內容擬定：以咳嗽、咳痰、咽癢積分的和為中醫證候總積分，以中醫證候總積分的改善程度作為評價中醫療效的標準。積分改善程度＝（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。治愈：臨床癥狀消失，積分改善≥95%；顯效：臨床癥狀基本消失，積分改善70%～95%；有效：臨床癥狀好轉，積分改善30%～69%；無效：臨床癥狀無改善，積分改善低于30%。

1.9 統計學處理：采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差的形式表示，使用t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）的形式表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較：治療后，治療組患者的總有效率為93.5%，對照組的總有效率為82.6%，兩組比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組治療前后證候積分比較：兩組治療后咳嗽積分、咳痰積分、咽癢積分及VAS評分與治療前相比均明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后，治療組咳嗽積分、咳痰積分、咽癢積分及VAS評分同對照組相比均明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后免疫相關指標比較：兩組治療后誘導痰上清液IL-8水平跟治療前相比均明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組治療后誘導痰上清液sIgA水平與治療前相比均明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后，治療組誘導痰上清液IL-8水平較對照組低，差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療組誘導痰上清液sIgA水平較對照組高，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后咳嗽、咳痰、咽癢積分及VAS評分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后咳嗽、咳痰、咽癢積分及VAS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組別治療組對照組VAS評分6.32±1.38 0.93±0.47▲△6.28±1.34 1.89±0.94△例數46 46時間治療前治療后治療前治療后咳嗽積分4.65±2.12 1.28±0.79▲△4.62±2.07 2.19±1.15△咳痰積分1.62±0.62 0.25±0.11▲△1.66±0.66 0.58±0.23△咽癢積分2.06±0.81 0.35±0.18▲△2.11±0.87 0.73±0.36△

表3 兩組治療前后誘導痰IL-8，sIgA比較（±s）

表3 兩組治療前后誘導痰IL-8，sIgA比較（±s）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組別治療組對照組治療后3.25±1.43▲△2.57±1.22▲例數46 46 IL-8（ug/ml）治療前118.72±22.65 116.68±21.79治療后93.35±16.48▲△105.46±18.25▲sIgA（ng/ml）治療前2.12±1.04 2.08±0.97

2.4 兩組不良反應比較：治療組未發現明顯不良反應，對照組出現嗜睡9例，乏力7例，頭暈4例，其不良反應率達到43.5%，兩組相比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

PIC屬于中醫學“久咳”“頑咳”等范疇，主要分為風寒束肺、風熱犯肺、風寒戀肺及風燥傷肺四種證型[8]。風為百病之長，肺為華蓋，風邪上受，肺臟首當其沖，有學者認為，PIC在風、寒、熱、燥四種外邪中，風寒所占比例最多，并認為風邪是其最主要病理要素[9]，更有學者提出風邪戀肺為PIC病機之關鍵[10]。筆者亦認為PIC中風寒戀肺型較多，其基本病機為殘余風寒之邪留戀于肺系，邪正相持，而因其邪已弱，故表證不顯，而以肺系之咳嗽、咳痰、咽癢等為主癥，其病機同《傷寒論》中小發汗法之“微微發汗，驅邪而不傷正”的治法吻合，并認為小發汗法之代表方桂枝麻黃各半湯治療風寒戀肺型PIC最為貼切。

PIC多是由于呼吸道各種病毒和（或）細菌不同程度地損傷氣道黏膜，出現氣道黏膜慢性炎癥、鱗狀上皮化、sIgA功能降低等情況，甚則引起氣道高反應[11]。熊少威等[12]認為誘發PIC的主要有兩大因素：一是感染引起的氣道損傷導致咳嗽受體暴露；二是感染期間呼吸道分泌各種炎癥介質持續刺激咳嗽受體，引起氣道反應性增高。IL-8作為中性粒細胞向炎癥部位移行的主要趨化因子，是常見的參與炎性反應的細胞因子，能放大炎癥反應，參與調節機體炎癥反應及免疫應答[13]。有研究顯示[14]PIC患者IL-8可升高，而PCI好轉后L-8水平則下降，并認為IL-8可作為判定PIC療效指標。sIgA則是由呼吸道分泌的一種免疫球蛋白，具有局部抗感染的作用，其水平較低則機體容易出現反復的呼吸道感染[15]。有研究認為，sIgA有阻滯細菌粘附于黏膜表面并溶解細菌、病毒和毒素、增強抑菌效果以及免疫排除的功能[16]。王玉明等[17]認為slgA能控制炎癥擴散，其免疫排除功能與其阻止微生物定居和入侵黏膜上皮細胞等作用有關。本研究結果顯示，桂枝麻黃各半湯能明顯改善風寒戀肺PIC患者的咳嗽、咳痰、咽癢癥狀，臨床療效滿意，并且沒有出現明顯不良反應。進一步研究發現，它能降低誘導痰上清液IL-8水平，提示它能減弱局部的炎癥反應及免疫應答。同時它又升高了氣道黏膜的sIgA水平，表明它能增強患者氣道黏膜的免疫力及病原菌的清除能力。王強等[18]通過對流感病毒感染小鼠的實驗研究，發現桂枝麻黃各半湯對黏膜免疫屏障有干預作用，現代藥理研究表明，桂枝麻黃各半湯有抗流感病毒、抗炎、平喘、免疫干預、抗過敏等作用[19]，而這些都與本研究結果想一致。

筆者認為，桂枝麻黃各半湯兼具扶正與驅邪之功能，通過小發汗達到驅邪而不傷正的功效。本研究中，扶正與提高局部免疫力相關，而驅邪則相當于抗炎、抗病毒等功能。所謂正氣存內，邪不可干，免疫力提高，則機體抗炎、抗病毒能力相應提高，局部感染的機會、炎癥反應亦隨之減弱，兩者之間存在著密切聯系。綜上所述，本方治療風寒戀肺PIC療效確切，其機制不僅與減輕氣道炎癥有關，更與其對氣道黏膜的免疫干預作用密切相關。