腦損傷昏迷患者促醒治療的進展

莫賢倫 魏風 胡北泉 吳圓圓

[摘要] 腦損傷后昏迷是常見的神經外科急危重癥，昏迷患者的中樞神經系統在早期受損階段，其結構與功能上有較大的可塑性，部分細胞功能經過治療可得到一定的恢復，從而降低其致殘率及死亡率，減輕醫療經濟負擔。隨著臨床科研、技術工作的全面快速進展，人們對腦損傷昏迷患者的促醒治療研究在不斷深入，早期手術、防治嚴重并發癥、使用促醒藥物、亞低溫、中醫針刺、神經電刺激、感覺刺激、高壓氧等均在臨床上取得一定的促醒治療效果。本文通過對促醒治療的作用與方法以及評價觀察指標、量表等進行綜述， 為相關臨床工作提供參考。

[關鍵詞] 腦損傷;昏迷;促醒;進展

[中圖分類號] R651.15 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）29-0165-04

Progress in wake promoting treatment for patients with brain injury and coma

MO Xianlun ? WEI Feng ? ?HU Beiquan ? ?WU Yuanyuan

Department of Neurosurgery， Nanning First People's Hospital， Nanning ? 530022， China

[Abstract] Coma after brain injury is a common neurosurgical critical illness. In the early stage of damage， the central nervous system of comatose patients has great plasticity in structure and function， and some of the cell functions can be restored after treatment， thus reducing its disability and mortality and reducing the medical economic burden. With the overall and rapid progress of clinical research and technical work， the research on the wake promoting treatment of patients with brain injury and coma is deepening. ?Early surgery， prevention and treatment of serious complications， use of wake promoting drugs， mild hypothermia， acupuncture of Chinese medicine， nerve electrical stimulation， sensory stimulation， hyperbaric oxygen， etc. have achieved a certain degree of clinical wake promoting treatment. This article reviews the effects and methods of wake promoting treatment， evaluation indicators andscales， etc.， to provide reference for relevant clinical work.

[Key words] Brain injury; Coma; Wake promoting; Progress

腦損傷后昏迷是常見的神經外科急危重癥，患者常因腦干網狀上行激活系統軸索損傷造成不同程度的意識障礙，臨床上常按昏迷的時間、專科陽性體征及生命體征情況將腦損傷分為輕、中、重三型腦損傷[1]。患者腦損傷程度越重， 意識障礙持續時間越長， 身體各系統的并發癥就越多，大大影響患者、家屬的日常生活質量[2]。很多學者通過研究證實，腦損傷患者的中樞神經系統在早期受損階段，其結構與功能上有較大的可塑性，部分細胞功能經過治療可得到一定的恢復，從而降低其致殘率及死亡率，減輕全社會及個人家庭的醫療經濟負擔[3]。隨著近年來臨床科研、技術工作的全面快速進展，人們對腦損傷昏迷患者的促醒治療研究在不斷深入，早期手術、防治嚴重并發癥、使用促醒藥物、亞低溫、中醫針刺、神經電刺激、感覺刺激、高壓氧等均在臨床上取得一定的促醒治療效果。現對促醒治療做一簡要綜述。

1 藥物促醒方法[4]

目前促醒藥物主要有西藥多巴胺能系統、谷氨酸能系統兩大類及中醫辨證特色的中醫中藥。

1.1西藥

西醫認為腦內多種神經活性物質在昏迷與覺醒過程中起著重要作用，各種西藥的促醒是通過不同的作用途徑來發揮其促醒效果：如納洛酮改善腦組織的氧輸送，保護神經元細胞膜，減輕神經活性物質對中樞及外周神經的抑制作用，大劑量納洛酮可直接刺激興奮皮質神經元而達到促醒目的。臨床常用的其他西藥有美多巴、金剛烷胺、溴隱亭、胞磷膽堿、自由基清除劑依達拉奉、營養神經藥物如腦蛋白水解物、腦苷肌肽等均被證明有一定的促醒作用[5]。

1.2 中藥

臨床應用率最高的治療方法有針刺、中藥內服，內服促醒中藥首選為開竅，其次為活血化瘀、化痰、息風止痙等，如紅花、赤芍等可有效減輕神經細胞凋亡及壞死損傷的程度，有明顯的催醒促醒作用。醒腦靜的靜脈給藥也有良好的促醒療效，但中藥外敷、穴位按壓療法未能被證實對促醒有特殊的療效[6]。李文峰[7]應用中藥湯劑配合電針治療30 d后評定患者治療總有效率91.7%。

1.3 神經電刺激治療

神經電刺激是國際上采用較多的促醒治療方法之一，被神經外科應用于腦損傷后昏迷的促醒治療已近20余年， 取得一定的療效。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）、脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）及正中神經電刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）均屬于神經電刺激的治療方法[4]。DBS、 SCS均為神經外科獨特的、有創的手術治療方式， 具有小創口、可調節的優勢，但操作并發癥較多，手術費用相對較昂貴，兩者在早期腦損傷昏迷患者的應用受到一些限制。

1.3.1 DBS ?DBS是在立體定向、神經電生理記錄技術基礎上將針狀電極置入丘腦等深部腦功能核團等靶點，外接電源及電刺激程控器，按患者個體情況調節電刺激參數以達到促醒目的。其主要作用機制是促進釋放神經生長因子、促進神經元增殖、改變神經元電活動及促進乙酰膽堿的釋放等。DBS治療癲癇及阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）也取得較好療效[8]。

1.3.2 SCS ?SCS是在脊髓硬膜外腔置入脊髓刺激器電極，通過對脊髓傳導束、后角神經施與持續的電流脈沖刺激以達到促醒的治療目的。在科技高速發展的時代，SCS手術設備發展快速，不斷更新改進，手術成功率、有效性逐步提高。同時SCS作為有效的、成熟的手術治療方式，其在神經外科、康復科、心血管系統疾病、慢性疼痛等的臨床應用也不斷拓寬。

1.3.3 MNS ?具有非創傷性、無并發癥、操作簡單和費用低廉等優點，臨床應用較廣。黃強等[9]應用周圍神經電刺激治療腦損傷昏迷患者取得明確治療效果，同時觀察到該療法對于初始格拉斯哥昏迷評分量表（GCS）7～9分的患者療效最佳，療效多在治療開始后1周顯現，3周時達到最高峰。正中神經電刺激逐層激發與興奮脊髓-腦干-丘腦-皮質區，最終達到喚醒上行網狀系統。上個世紀末已有國外研究者發現MNS促醒療效明確，能促醒腦損傷后的昏迷患者[10]。正中神經電刺激治療無創傷，不干擾患者監護，不加重顱腦損傷，無嚴重副反應，治療費用低，是目前早期腦損傷后意識障礙患者的主要促醒方法之一。實驗證明MNS可提高意識障礙大鼠的興奮性，對昏迷大鼠有促進蘇醒的作用。且有證據表明，MNS能縮短植物狀態患者的昏迷時長，減少并發癥發生率，改善意識障礙患者今后的生活質量。有文獻研究對比左、右正中神經電刺激對植物狀態患者促醒治療的療效，發現右正中神經電刺激組治愈效果更明顯[11]。

1.4穴位針刺促醒

有較多的臨床文獻顯示， 針灸能治療顱腦損傷后意識障礙[12]。針刺治療手段通過活血、祛瘀、通經、活絡、調和陰陽發揮調神促醒的作用，穴位以醒腦、開竅、增智被選擇應用最多，經脈以督脈選擇最多，同時施以特殊針刺手法以促醒患者。目前的臨床實踐及研究表明，對重型顱腦外傷患者施以穴位針刺，可縮短促醒治療所需時間，同時提高促醒成功率，對顱腦損傷的昏迷促醒療效明確，可為康復期的進一步治療打下良好基礎[13]。劉川[14]的研究發現針刺素謬為主的針刺法對顱腦損傷昏迷促蘇醒療效確切，較對照組“醒腦開竅”針刺法促醒作用明顯，張天慶[15]觀察納洛酮聯合針刺治療腦損傷昏迷患者的效果，發現觀察組清醒時間短于對照組，神經功能缺損程度評分低于對照組（P均<0.01）;觀察組治療有效率為83.3%，高于對照組的37.5%（P<0.01）。杜若桑[16]通過歸納總結38篇合格文獻后發現：有關針灸治療顱腦損傷后意識障礙的高質量臨床研究和報告是缺乏或不足的， 他們提出臨床研究者需要開展高質量的相關性研究以不斷驗證針灸治療的療效和安全性。

1.5高壓氧

高壓氧治療促進神經修復的機制是促進側支循環開放，改善腦水腫，降低顱內壓，還可提高腦內血氧彌散半徑以利于機體修復[4]。為患者早期開始高壓氧治療，可以保護早期受到損傷的神經，降低神經細胞缺血缺氧所致的細胞凋亡率，促進神志恢復，可以明顯縮短病程，減少后遺癥和死亡率[17]。高壓氧禁忌證為高熱、活動性出血以及氣胸、肺部感染等，因此有以上合并癥的患者不宜實施高壓氧治療。同時，實施高壓氧治療需要特殊的治療環境，為實施治療需要多次搬動患者進入治療空間，這對于重癥監護室的重度顱腦損傷患者來講是不符合且有一定難度的，所以這些情況讓高壓氧治療存在了一定程度的局限性，同時不利于實現滿意的療效。另外，髙壓氧是一種治療設備，需要一定的治療場所與空間，價格昂貴，操作技術要求嚴格，因此多數基層因醫療條件限制未能普及。

1.6感覺刺激治療

受損神經系統中的樹突因合適的刺激而加速生長，刺激也能增加突觸間的連接，可提升大腦持續修復的能力，恢復其正常皮層功能。昏迷患者因環境剝奪導致覺醒及覺知通路抑制，感覺刺激療法可消除此影響并提高大腦皮質神經元、上行網狀激活系統的活動水平，加速促進覺醒[18]。腦損傷昏迷患者大腦皮質彌漫性受損，外界刺激的反應能力降低，但仍具有反應能力，聽、視、觸、味、嗅等多感覺刺激，能促進患者腦部神經功能的恢復，讓患者盡早從昏迷狀態蘇醒過來。高喜春等[19]應用聽覺、嗅覺、味覺、視覺、觸覺對患者的適度刺激，輔以被動運動等方式親近患者，進行人性化的交流和護理，獲得良好促醒效果。代自烽[20]、吳敏[21]、常荷[22]等均認為呼喚刺激可以改善腦損傷昏迷患者的腦血流、促進醒覺相關神經遞質的釋放，促進患者蘇醒。張平[23]通過分組對比護理104例腦損傷昏迷患者，發現在落實常規護理的基礎上，對患者實施刺激性護理干預措施，可提高患者昏迷轉清醒率（86.5% vs 59.6%），縮短清醒時間。葛東明[24]、陳泗萍等[25]在家屬知情同意的前提下，早期在患者生命體征平穩、神經系統體征穩定48 h后介入各種刺激性護理的促醒干預，獲得良好效果。

2促醒時間選擇

《神經重癥康復中國專家共識》[4]提出：患者心率40～120次/min;收縮壓90～180 mmHg，或（和）舒張壓≤110 mmHg，平均動脈壓65～110 mmHg;呼吸頻率≤35次/min;血氧飽和度≥90%，機械通氣吸入氧濃度≤60%，呼氣末正壓≤10 cmH2O;小劑量血管活性藥支持即可實施康復介入。特殊體質患者，可根據患者的具體情況實施。王磊[26]在患者生命體征穩定、顱內壓持續24 h穩定在20mmHg以內開始康復訓練，發現觀察組的GCS評分顯著高于對照組的GCS評分。

3觀察指標及量表

3.1 神經電生理評估[4]

3.1.1 腦電圖（EEG） ?目前神經電生理的臨床檢查手段很多，最常用的是腦電圖，可實現床旁簡易操作，同時具有價廉、無創、連續監測的特點，是臨床評估腦損傷患者腦功能狀態的重要手段。神經外科重癥患者常因腦組織的代謝紊亂、不穩定的血流動力學狀態，合并中樞神經系統感染、電解質失衡等，腦電圖技術對神經功能的監測和臨床治療指導意義是公認的。EEG對腦的血流、組織代謝等病理生理變化異常敏感，特別對大腦皮質病變的評估有明確價值，但評估應考慮鎮靜催眠、麻醉藥物的干擾因素，并定期動態觀察。腦功能狀態的改善標準為：整體波幅變高，頻率變快;正常波數量增多：如a波等;異常波數量減少：如慢波等[27]。

3.1.2誘發電位（EP） ?誘發電位是通過刺激神經系統的某一特定部位，而后觀察中樞神經系統可測電位的變化過程，主要包括體感誘發電位（SEP）及腦干聽覺誘發電位（BEAP）。體感誘發電位是通過刺激周圍神經，觀察經感覺傳導束到達大腦皮質的可測電位，主要用于周圍神經和脊髓病變的評估;BEAP是觀察聽神經、腦干傳導束、網狀結構投射至大腦皮質的過程，可以較好地反映腦干功能。BEAP 生理病理基礎明確，不受麻醉、鎮靜藥物的影響，較體感誘發電位更成熟，屬于腦干功能的客觀判斷指標。

3.1.3事件相關電位評定 ?事件相關性誘發電位（ERP）反映大腦的識別、比較、判斷、記憶與決策等認知過程，反映與其有關的神經電生理改變，是觀察大腦認知功能活動的的客觀電生理指標，有助于降低或避免 SEP 和 BEAP 在意識判斷方面的局限性。

3.2 量表評估格

3.2.1 格拉斯哥昏迷評分量表（GCS） ?GCS是目前臨床使用最為廣泛的意識評價量表，其量表得分高低情況直接反映患者神經功能是好轉或是惡化，對預后評定有重要的臨床意義，不足的是在評估患者植物狀態或死亡的預后方面缺乏特異性。GCS對傷者的睜眼反應、語言反應、運動反應三方面進行評估，評估內容可分別反映腦干激活系統的活躍程度、大腦皮質的功能狀態及大腦網狀結構系統功能和高級綜合能力。最高分為15分，最低3分，評價總分反映意識障礙的程度，分數越低則意識障礙越重。

3.2.2 全面無反應評分量表（FOUR） ?FOUR是美國的神經危重癥Wijdicks醫師等2005年設計發明的昏迷量表，組成項目分別是眼部反應、運動反應、腦干反射和呼吸。主要用于因氣管切開或呼吸機輔助呼吸無法進行言語能力評估的患者。規避語言項目對氣管插管或言語障礙患者的影響;遵囑眼球追蹤和眨眼檢查這些眼部反應項目內容有助于辨別閉鎖綜合征與植物狀態。運動反應項目方面，合并不易判定的去皮質狀態（刺激后屈曲和異常屈曲），添加肌陣攣及癲癇持續狀態的內容。FOUR可以彌補 GCS的不足，常作為意識障礙急性期的候選量表。

3.2.3修訂昏迷恢復量表（CRS-R） ?量表總分為23分，包括交流、喚醒度等6個子項，是判斷患者意識水平，觀察患者在各種感覺刺激下有無特定反應行為并進行評分，是鑒別長期處于植物狀態（VS）或最小意識狀態（MCS）的良好工具，同時支持對預后評估。

3.3影像學評定

腦核磁共振平掃或計算機掃描（MRI/CT）是判斷腦損傷患者預后的重要手段，可分析患者損傷大腦的形態學結構。皮質含氧血紅蛋白濃度的檢測（BOLD）及功能性磁共振（fMRI）可用于意識活動觀察及評估皮質水平的認知情況。目前能夠無創檢測活體組織器官能量代謝、生化改變和特定化合物定量分析的唯一方法是磁共振波譜（MRS），MRS異常與解剖的MRI無關，聯合運用MRI和MRS評價VS/MCS預后，臨床互補意義很強。

4 小結

目前國內外促醒的研究很多，基本集中在長期昏迷的促醒治療上，促醒方法也很多，而且逐步形成多學科、多手段的混合體治療方式，但臨床對各種促醒治療方法的機制研究尚不很明確，且對多種促醒治療手段的疊加效應也無確切研究報道，無特異性治療方案可加速患者恢復感知能力。感覺呼喚及物理刺激促醒的效果均是得到各專家肯定的，一些聯合治療手段如針刺和MNS[28]、高壓氧和MNS等，均是簡便靈活易操作而且費用較低的聯合康復促醒手段。在我國，聯合促醒手段對患者的應用效果有待進一步的驗證，是促醒領域研究的重點，建議多開展聯合促醒的治療方式及進行多模態監測，以期為臨床昏迷患者促醒提供更有力更有效的臨床研究數據，找到更有前景的聯合治療方法并積極推廣應用于臨床。

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（收稿日期：2019-05-17）