胰腺腺泡細胞癌12例臨床診治分析

何少武 吳波 金鋼 胡先貴

1解放軍第960醫院(泰安院區)普通外科，泰安 271000；2海軍軍醫大學附屬長海醫院普外三科，上海 200433

【提要】 回顧性分析2004年8月至2017年10月間上海長海醫院收治的12例經術后病理確診為胰腺腺泡細胞癌(PACC)患者的臨床資料。其中1例為混合性腺泡-導管細胞癌。術后病理分期示ⅠB期2例，ⅡA期4例，ⅡB期5例，Ⅲ期1例。免疫組織化學檢查示12例α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶均為陽性。8例患者(2例失訪)獲得R0切除，平均生存時間為62.5個月，其中4例未發現腫瘤復發，最長1例已達172個月；4例R1切除，其中2例分別于術后11個月和16個月死于復發、轉移，1例術后14個月發現腹膜后淋巴結腫大、肝轉移，目前帶瘤生存，1例現已存活110個月，未發現腫瘤復發、轉移征象。PACC的臨床表現缺乏特異性，術前診斷困難，在診治上應加強多學科之間的協作。以積極的手術切除為主的綜合治療可有效提高PACC的治療效果，改善患者的預后。

胰腺腺泡細胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma, PACC)是一種較為罕見的胰腺上皮源性惡性腫瘤，1908年由Berner首次報道，發病率低，僅占胰腺原發性腫瘤的1%左右[1]。由于該病術前診斷困難、多需術后病理才能確診，國內外文獻報道又較少，臨床上普遍存在認識不足。本研究回顧性分析2004年8月至2017年10月間上海長海醫院收治的12例PACC患者的臨床資料，并結合文獻就其臨床病理特征、診治及預后分析報告如下。

一、 資料與方法

1．一般資料：12例患者中男性8例，女性4例，男∶女為2∶1；年齡27～76歲，平均(53±13)歲，其中包括1例胰腺體尾部腫瘤在外院行胰體尾切除、脾切除+橫結腸部分切除術并術后予健澤化療術后1年腫瘤局部復發者。主要臨床表現：7例(58.3%)有不同程度的上腹部疼痛、脹痛或隱痛；4例(33.3%)有不同程度的上腹部飽脹不適、惡心等癥狀，尤以進食后加重；4例(33.3%)有乏力、食欲不振或體重下降；3例腹部包塊就診；2例黃疸；2例上腹部不適伴腰背部脹痛；2例合并不規則發熱(37.8～39.6℃)；1例無任何癥狀，僅體檢時發現胰尾部占位；1例急性胰腺炎。

2．腫瘤標志物檢測及影像學檢查：術前CA19-9升高5例，CA50升高2例，CA125、CA242升高各1例，CEA升高1例，AFP均正常，其中4例各項腫瘤標志物檢查均在正常范圍。12例術前均行B超和CT檢查，均為單發病灶，未發現有遠處轉移。腫瘤位于胰頭部2例，鉤突部1例，胰體尾部9例。B超檢查多表現為胰腺內低回聲或回聲不均勻腫塊，其中3例腫塊中央有液性暗區。CT平掃腫瘤多為圓形或橢圓形的混雜低密度影，2例呈分葉狀，9例呈實性腫塊，3例呈囊實性；增強掃描門靜脈期腫瘤強化略高于動脈期，呈漸進性強化的特征，但實性部分強化程度均低于正常胰腺組織(圖1)。7例同時行MRI檢查，平掃表現為胰腺腫塊內部信號不均勻，實性部分T1WI呈等低信號，T2WI呈等高或稍高信號，病灶內部均可見不同程度的壞死，其中2例伴囊性變；增強掃描腫塊實性部分也呈漸進性強化的特征。影像學檢查顯示3例包膜完整，4例包膜不完整，其余5例(包括1例術后復發者)腫瘤與胰腺實質界限不清，腫瘤浸潤周圍組織和臟器，3例腫瘤侵犯血管(分別是脾動、靜脈和腸系膜上動脈)，2例膽管輕度擴張，1例近端胰管擴張。

圖1 CT平掃示胰尾部類圓形混雜低密度影，包膜完整(1A)，動脈期見實質部分強化，強化程度低于正常胰腺組織(1B)，門靜脈期腫瘤強化高于動脈期，呈漸進性強化的特征(1C)

3．手術及術后化療：12例患者均行手術治療，術中均未見遠處轉移，其中8例獲得R0切除，4例R1切除。手術方式：2例行胰十二指腸切除術(Whipple術)，1例行保留幽門的胰十二指腸切除術，7例行胰體尾部切除+脾切除術，1例行胰體尾部切除+脾切除+左半結腸切除術，1例術后腫瘤復發患者行復發灶切除+橫結腸、小腸部分切除并左腎脂肪囊切除。7例術后予GEMOX方案輔助化療[吉西他濱1 000 mg/(m2·d)，第1、8天；奧沙利鉑100 mg/(m2·d)，第8天]，3周一療程，重復3療程，其余5例未行化療。

二、結果

1．手術并發癥：本組無圍手術期死亡。術后發生胰瘺2例，其中A級胰瘺1例，B級胰瘺1例，均經非手術治療治愈；胃排空障礙1例，經非手術治療治愈；腹腔感染1例，經B超引導下腹腔穿刺引流、抗感染及支持治療后治愈。

2．病理檢查結果：12例均經術后病理確診為PACC，其中1例為混合性腺泡-導管細胞癌。大體標本可見腫瘤切面呈灰白色或灰紅色，質軟，多數瘤體內部有不同程度的壞死，3例呈囊性變，2例侵犯橫結腸者伴膿腫形成。腫瘤長徑2.7～13 cm，平均(6.6±2.3)cm。3例包膜完整，邊界清楚，4例包膜不完整，其余均呈浸潤性生長，邊界不清。鏡下見腫瘤細胞呈立方形或柱狀排列成腺泡狀、篩狀或小梁狀結構，胞質豐富，核仁明顯，核分裂象常見，間質少(圖2A)。按照美國癌癥協會(AJCC)的分期：ⅠB期2例，ⅡA期4例，ⅡB期5例，Ⅲ期1例。免疫組織化學檢查結果示12例α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶均為陽性(圖2B)，10例CK陽性。

3．隨訪及預后：10例患者術后獲得隨訪，隨訪至2018年12月。R0切除的8例患者(2例失訪)生存時間為27～172個月，平均62.5個月。其中1例術后28個月死亡，為混合性腺泡-導管細胞癌患者；1例發現肝轉移，目前帶瘤生存；其余4例未見腫瘤復發、轉移，最長1例已達172個月。R1切除的4例患者生存時間為11～110個月，其中 2例分別于術后11個月和16個月死于腫瘤復發，1例術后14個月復查發現腹膜后淋巴結腫大、肝轉移，目前帶瘤生存，1例術后復發腫瘤行R1切除者現已存活110個月，至末次隨訪未發現腫瘤復發轉移征象。

圖2 腫瘤細胞排列成腺泡狀或篩狀，間質少(HE ×200，2A)；α1-抗胰蛋白酶陽性表達(免疫組化 ×200，2B)

討論PACC是一種罕見的胰腺外分泌腺惡性腫瘤，因其發病率低，大多數報道僅限于少量病例的回顧性分析或個案報道。Holen等[2]報道39例PACC患者平均年齡為60歲，男女比為31∶8；Lowery等[1]報道40例PACC患者平均年齡為65歲，男性占多(29例)；而Wisnoski等[3]通過對SEER數據庫的分析發現PACC的發病年齡低于導管細胞癌(56歲比70歲)；國內郭俊超等[4]也發現該病發病年齡相對年輕，僅48歲。本組患者平均年齡為(53±13)歲，男女比為2∶1。

PACC患者通常無典型的臨床癥狀，主要表現為腹痛、腹脹、腹部包塊及消瘦等非特異性癥狀；黃疸發生率低，可能與腫瘤位于胰頭部的比例相較于導管腺癌低[2]，導致黃疸較少出現有關，也與PACC生長相對緩慢有關。本組患者以腹痛為主要癥狀，而黃疸僅占16.7%，這與75%的腫瘤位于胰體尾部有關，也與Raman等[5]報道一致。然而Chaudhary等[6]報道，PACC患者最常見的癥狀為體重減輕，占所有臨床癥狀的一半以上。Holen等[2]報道，8%～16%的患者因血脂肪酶分泌增多，可出現多發性皮下脂肪壞死、多動脈炎及血嗜酸細胞增多等脂肪酶升高綜合征；Toll等[7]也認為發熱、關節痛和脂肪壞死等脂肪酶分泌過多綜合征是PACC患者特征性的臨床表現。本組有2例患者合并有發熱癥狀，原因是腫瘤侵犯結腸造成感染、膿腫形成所致，并非是脂肪酶分泌過多綜合征。

PACC診斷困難，目前尚無特異性的腫瘤標志物，術前CA19-9檢測有一定的意義。Tatli等[8]認為CA19-9檢測可能有助于腫瘤良、惡性的判斷及治療方式的選擇，但國內外文獻報道PACC患者CA19-9多不升高或升高不明顯[4，9]。雖然術前CA19-9檢查對PACC診斷意義不大，但若術后持續升高，可能與腫瘤復發、轉移有關。

PACC的影像學表現缺乏特征性。Tatli等[8]報道PACC在CT和MRI檢查中多表現為一個邊界清楚、乏血供的圓形或橢圓形腫塊，可伴有囊性成分，當腫塊較大時常伴有壞死。本組CT多表現為混雜的低密度腫塊，MRI則表現為腫塊內部信號不均，強化后均呈現漸進性強化的特點，并且腫瘤內部均可見不同程度的壞死，腫瘤較大者甚至囊性變。朱璐瓏等[10]認為腫瘤內部的壞死可能是PACC的特征性表現，對于其早期診斷尤為重要。PACC的體積一般較大，平均直徑為8～10 cm[5，11]。朱璐瓏等[10]報道17例PACC中9例包膜不完整，9例出現鄰近器官和血管侵犯，6例發現肝轉移，1例合并脾臟及腎上腺轉移，提示了PACC的高侵襲性。Kim等[12]研究發現PACC常侵入胰管內生長，同時可侵入血管形成血管內癌栓。Ban等[13]研究發現，腫瘤沿胰腺導管內生長者的預后相對更好一些。本研究中腫瘤最大徑為2.7～13 cm，平均(6.6±2.3)cm，CT和MRI檢查顯示3例包膜完整，4例包膜不完整，5例腫瘤與胰腺實質界限不清，浸潤周圍組織和臟器，其中3例還侵犯血管，均揭示了PACC的惡性征象。

影像學檢查對PACC與其他胰腺腫瘤的鑒別也有一定的幫助。胰腺導管腺癌一般呈實性腫塊，體積較小，無中央壞死，胰頭部多見，無包膜，邊界不清，雖也乏血供，但無漸進性強化的特征；胰腺實性假乳頭狀瘤多為囊實性混合腫塊，體積較大，多有完整的包膜，腫瘤實性部分雖也有漸進性強化的特征，但多無惡性征象，尤好發于年輕女性；胰腺內分泌腫瘤，尤其是無功能性胰腺內分泌腫瘤，惡性多見，兩者影像學表現類似，易于混淆，但其動脈期強化程度要明顯高于正常胰腺組織，而PACC強化程度則低于正常胰腺組織[5，14]。

PACC的確診有賴于組織病理學檢查。鏡下見腫瘤細胞呈立方形或柱狀排列成腺泡狀、篩狀或小梁狀結構，胞質豐富，核仁明顯，核分裂象常見，間質較少[15]。但其在細胞組織學等形態結構上與胰腺內分泌腫瘤頗為相似，往往需要免疫組織化學檢查來明確診斷。文獻報道，幾乎所有的PACC抗胰蛋白酶染色陽性[16-17]，抗糜蛋白酶也有較高的陽性表達[11，18]。本組12例抗胰蛋白酶和抗糜蛋白酶均陽性，可將其視為與其他胰腺腫瘤區別的特異性標志物。

PACC的治療應首選手術治療，配合化療、放療等綜合治療可顯著改善患者預后[9，19-20]。Wisnoski等[3]通過對SEER數據庫中672例PACC和58 526例胰腺導管腺癌的治療效果進行比較，發現PACC的5年總體生存率為42.8%，遠高于導管腺癌的3.8%，其中手術切除的PACC患者的5年生存率高達72%，即使未能手術切除者的5年生存率也達22%，遠較胰腺導管腺癌的預后理想。Lowery等[1]報道40例局限可行R0切除的PACC患者術后中位生存時間長達56.9個月，而伴有遠處轉移未能手術切除者的中位生存時間也達19.6個月。本組腫瘤臨床分期較早，且無肝臟等遠處轉移，R0切除率高，故療效較好。因此早期診斷及早手術是提高PACC療效的關鍵。對PACC伴多發肝轉移而無法行R0切除而予Folfirinox方案化療也有取得良好效果的個案報道[21]。本組1例復發行R1切除者，術后予GEMOX方案輔助化療，至末次隨訪已存活110個月，未發現腫瘤復發、轉移征象。

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