直系親屬中IgG4相關性疾病二例

戴彥苗 徐宏偉 許鄒華 陸喜榮 錢陳潔 王凱旋 吳堅芳

昆山市中醫醫院消化內科，昆山 215300

【提要】 IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一組炎癥性纖維化疾病，主要表現為一個或多個器官受累腫脹、纖維化，多伴有血清IgG4水平升高。由于幾乎可以累及全身各個器官，容易誤診。此病存在一定的遺傳傾向，但確切的發病機制不明，可能與人類白細胞抗原等有關。目前國內外關于此病多為散發病例報道，家族性報道少見，本文報道近期診斷的直系親屬中罹患IgG4-RD患者2例，兩者血IgG4水平升高，經糖皮質激素治療后癥狀改善，目前隨訪2年余病情穩定。

病例1 患者男性，63歲。因“中上腹脹滿不適伴乏力、納差半月”入院。4年前患者因活動后胸悶、氣促在上海某醫院行胸部CT檢查發現縱隔及肺門4、5、7、8、10 R/L組淋巴結增大，PET-CT未見肺部異常放射性濃聚，胸腔鏡淋巴結活檢未見惡性細胞，未予特殊處理。平日活動后略有氣促、喉中哮鳴音。否認家族遺傳病史。體檢：皮膚、鞏膜無黃染，心肺及腹部未見異常。實驗室檢查：肝功能ALT 74.5 U/L，AST 48.8 U/L，ALP 132.1 U/L，GGT 569.0 U/L，ALB 32.8 g/L，GLOB 61.3 g/L；腫瘤標志物AFP、CEA、CA19-9均正常；凝血功能、血常規無明顯異常。B超見膽總管及肝內膽管擴張，胰頭處實質性占位。胸部+全腹部增強CT見縱隔淋巴結腫大；胰頭部點狀鈣化灶，胰腺呈臘腸樣，門脈期延遲強化，胰管稍擴張，肝內膽管及膽總管擴張；后腹膜纖維化。上腹部增強MR+MRCP見胰管擴張，肝內膽管及膽總管擴張，膽總管下段狹窄。后查免疫球蛋白IgG 30.9 g/L(正常值7～16 g/L)，IgM 0.3 g/L(正常值0.4～2.3 g/L)，IgG4 46.3 g/L(正常值0.03～2 g/L)；ANA、ENA無明顯異常。行EUS見胰頭部一2.4 cm×2.4 cm混合回聲腫塊，邊界不清，膽總管擴張，細針穿刺(FNA)標本病理檢查未見異型細胞。既往縱隔淋巴結切片行免疫組織化學染色結果IgG4(+)，>30個/高倍視野(圖1)。綜合影像、血IgG4水平及相關病理結果，診斷為IgG4相關性疾病(IgG related disease, IgG4-RD)，累及胰腺、膽管、后腹膜、縱隔淋巴結。予潑尼松40 mg，1次/d，口服，并輔以補鈣、護胃治療。20 d后復查肝功能ALT 70.8 U/L，AST 27.1 U/L，ALP 96.9 U/L，GGT 378.5 U/L，ALB 34.8 g/L，GLOB 37.9 g/L。患者癥狀好轉后出院。門診激素逐漸減量，3月后復查IgG4 7.75 g/L，上腹部增強MR+MRCP見胰管、膽管無擴張，膽管狹窄，胰腺腫脹明顯減輕，腹膜后纖維化好轉(圖2)。目前治療隨訪中，血清IgG4逐步升高，但影像及其他生物化學均無異常。

病例2 患者男性(與病例1是親兄弟)，72歲。因“身、目、尿黃半月”入院。入院前半月出現身、目、尿黃，伴有腹瀉、里急后重感，近1年來體重下降5 kg左右。否認家族遺傳病史。體檢：皮膚、鞏膜黃染，腹軟、無壓痛、反跳痛，腹部未觸及包塊。肝臟肋下未觸及，脾臟未觸及。實驗室檢查：ALT 18.2 U/L，AST 117.4 U/L，ALP 379.5 U/L，GGT 419.9 U/L，ALB 27.5 g/L，GLOB 42.5 g/L，TB 302.6 μmol/L，DB 168.7 μmol/L；IgG4 29 g/L；AFP、CEA、CA19-9均正常。全腹部增強CT見膽總管及肝內膽管擴張，胰體尾部胰管擴張，考慮胰腺癌可能。MRCP見肝內膽管、膽總管及胰管擴張，膽總管下段狹窄。EUS見胰頭部腫塊，膽總管擴張，膽管壁增厚(圖3)，FNA穿刺標本未見惡性細胞。結合CT、MR、EUS，診斷為IgG4-RD，累及胰腺、膽管。予強的松30 mg，1次/d，口服，后逐漸減量，10 mg維持。4月后復查MR，膽管及胰管無擴張，胰腺腫脹消退，胰頭部未見腫塊(圖4)。復查IgG4為8.14 g/L。目前治療隨訪中，血清IgG4逐步升高，但影像及其他生物化學指標均無異常。

圖1 淋巴結免疫組織化學染色可見大量IgG4淋巴細胞浸潤

圖2 激素治療前MRCP示膽胰管擴張，下段狹窄(2A)；治療后膽胰管不擴張(2B)；治療前MR示腹膜后纖維化(2C)；治療后腹膜后纖維消失(2D)

討論IgG4-RD的認識最早起源于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)。1995年日本學者Yoshida等[1]首次提出了AIP的概念，并指出該病的發病機制和自身免疫因素相關，對糖皮質激素治療效果較好，但較易復發。2001年Hamano等[2]發現血清IgG4的水平升高與AIP存在相關性。2003年Kamisawa等[3]證實了在胰腺及其他受累組織中存在大量IgG4陽性的漿細胞和纖維化，故而認為AIP不單是胰腺的病變，而是一種系統性疾病在胰腺的表現，進而提出了IgG4相關性自身免疫性疾病的概念。到2011年此病才被統一命名為IgG4-RD。

圖3 EUS見膽總管擴張，膽管壁增厚，膽總管下端低回聲占位

圖4 治療前MR示胰頭部腫脹，疑似占位(4A)；治療后胰頭部腫塊縮小(4B)；治療前MRCP示膽總管中下段節段狹窄，上段擴張，胰管擴張(4C)；治療后膽胰管無擴張，膽管狹窄消失(4D)

AIP是IgG4-RD中最常見的一種，也是最早被認識的疾病，其人群發病率0.8/10萬，約占慢性胰腺炎的5%左右[4]。多數患者可出現多個器官的受累，Sah和Chari[5]報道多器官受累的患者占60%～90%。目前此病已逐漸被臨床醫師所認識，我國也出臺了AIP的相關診療共識，指導臨床診斷與治療[6]。IgG4-RD作為一個系統性疾病，可累及全身多個組織器官，包括胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動脈、冠狀動脈、肝膽、腎臟、前列腺、皮膚及淋巴結等。其典型的病理表現為富含IgG4陽性的淋巴細胞和漿細胞浸潤、席紋樣纖維化、閉塞性靜脈炎等。臨床上表現為受累器官腫脹、增生，壓迫周圍臟器及功能障礙等，多伴有免疫球蛋白升高，尤其是IgG4水平升高。由于其臨床表現多樣，容易被漏診和誤診。國際上目前診斷多參照 2012年日本研究委員會提出的綜合分類標準[7]：(1)一或多個器官出現彌漫性或局限性腫脹，或腫塊；(2)血清IgG4≥1 350 mg/L；(3)組織病理學檢查：①顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4或IgG陽性細胞占比>40%，且IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野。確定診斷：(1)+(2)+(3)；可能診斷：(1)+(3)或(1)+(2)。所有患者均需排除結核、腫瘤、血液系統疾病及其他自身免疫性疾病。

IgG4-RD好發于60歲左右中老年男性，但目前確切的病因和發病機制仍不清楚。研究認為此病有一定的遺傳傾向，人類白細胞抗原(HLA)-DRB1*04:05和DQB1*04:01可能和AIP的發病有關，不同的HLA-DR和HLA-DQ的基因亞型與不同臟器受累有關。同時Fc受體樣基因3(FCRL3)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、Toll樣受體4(TLR4)和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)也被認為與IgG4-RD有關[8]，但目前關于此病的家族性報道少見。2013年Watanabe等[9]報道了兩個親兄弟罹患AIP，并對其HLA-DR和HLA-DQ的基因亞型進行了研究分析，并沒有發現存在與之前報道的高表達的HLA類型。本研究的2例患者為親兄弟，有相同的遺傳背景，但臨床表現各不相同，而該家族中其他4位兄弟姐妹均未有發病，反映了IgG4-RD可能是受多種因素影響的一類疾病。2例患者的血清IgG4水平在隨訪期間都有不同程度的升高，但臨床未見復發表現，這是否是這種家族性發病的特征尚有待進一步隨訪觀察。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突