全羧化酶合成酶基因新發突變致以皮膚為首發癥狀的多種羧化酶缺乏癥一例

李云玲 鄭惠文 李寅 王麗華 李薇 郭小璇 黃春蘭 周沙 黃新文 呂中法

1浙江大學醫學院附屬兒童醫院皮膚科，杭州 310052；2杭州大關上塘社區衛生服務中心皮膚科 310026；3 浙江大學醫學院附屬兒童醫院遺傳與代謝科，杭州310052；4浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科，杭州 310009

多種羧化酶缺乏癥（multiple carboxylase deficiency，MCD）是一種常染色體隱性遺傳、代謝性疾病，可表現為皮膚、神經、呼吸、消化等多系統的非特異臨床癥狀，診治不及時可導致死亡和中樞神經系統不可逆損傷［1-4］。本文報道1例以皮膚為首發癥狀的多種羧化酶缺乏癥及新發突變。

一、病例資料

患兒男，3個月12天，因皮疹2個月，氣促伴哭吵3 d入院。患兒自出生后1個月起陰囊、會陰、臀部和肛周皮膚出現邊界清楚的紅斑伴鱗屑（圖1），逐漸口周、腋下、肘部屈側、腘窩及頸部也出現上述皮疹，蔓延分布全身。皮損處無明顯瘙癢，非皮損區皮膚無明顯干燥、脫屑。在多家醫院診斷為濕疹，給予外用糖皮質激素、聯苯芐唑等軟膏治療無明顯緩解。后又診斷為腸病性肢端皮炎，給予口服葡萄糖酸鋅治療10 d 無好轉。入院前3 天出現氣促，清醒及睡眠時均明顯，伴哭吵煩躁、嘔吐，吐出物為奶汁樣胃內容物，非噴射狀。病程中無抽搐，近日無發熱及咳嗽。患兒為第3 胎第3 產，足月剖宮產，母乳喂養。出生體重3.2 kg，Apgar 評分正常。父母非近親結婚，否認家族遺傳病史，家族無類似疾病患者。

體檢：呼吸 58 次，血壓 83/37 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），體溫36.6 ℃，脈搏152 次。神清，反應差，前囟平軟，體重6.6 kg，頭顱五官無畸形，中度三凹征，無紫紺，無喘鳴，雙肺無啰音，心音有力，心律齊，無雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢肌張力及肌力正常。皮膚科檢查：全身皮膚潮紅，伴糠秕狀或小片狀干燥鱗屑，部分淺糜爛伴漿液性結痂，無丘疹、水皰及膿皰。頭發、眉毛、睫毛無脫落。

實驗室檢查：血氣分析pH 7.08（參考值7.35 ～ 7.40，下同），乳酸12.2 mmol/L（1.5 ～ 1.6 mmol/L），血氨103 μmol/L（9 ～ 30 μmol/L）。血常規白細胞14.61 × 109/L，淋巴細胞0.55，中性粒細胞0.30，紅細胞平均血紅蛋白濃度135 g/L，血小板 125 × 109/L，C 反應蛋白 7 mg/L。血糖 6.1 mmol/L（3.6 ～ 6.1 mmol/L），血鉀3.0 mmol/L（3.5 ～ 5.5 mmol/L），血鋅水平正常。尿酮陽性（+++）。肝腎功能、甲狀腺功能、腎上腺皮質激素、免疫球蛋白補體、細胞免疫功能、細胞因子檢查無異常。腹部B 超未見異常。胸部X 線攝片：雙肺紋理增多，心影未見明顯增大，形態位置無特殊，兩膈光整，肋膈角銳利。頭顱磁共振檢查正常。心電圖、心臟彩超正常。雙腎輸尿管、肝、脾、膽、胰腺B超未見異常。

圖1 患兒肘窩、陰囊、會陰見紅斑、糠秕樣鱗屑

二、診斷經過

患兒以濕疹伴感染、代謝性酸中毒收入院。入院后給予美羅培南抗感染，2.5%碳酸氫鈉糾正酸中毒，同步間歇指令通氣輔助通氣，3 d 后代謝性酸中毒糾正并脫離呼吸機，但血乳酸（7.4 ～ 10.8 mmol/L）、血氨（50 ～ 88 μmol/L）仍高。血串聯質譜檢測結果顯示，丙酰基肉堿4.33 μmol/L（0.43 ～3.8 μmol/L），甲基丙二酰基肉堿+ 3 羥基異戊酰基肉堿20.12 μmol/L（0.07 ～ 0.4 μmol/L），甲基丙二酰基肉堿 +3 羥基異戊酰基肉堿/丙酰基肉堿 4.65 μmol/L（0.05 ～0.39 μmol/L），甲基丙二酰基肉堿+3羥基異戊酰基肉堿/辛酰基肉堿 503 μmol/L（0.65 μmol/L ～ 10 μmol/L）。尿氣相色譜質譜檢測顯示，除乳酸、酮體明顯增高外，多種有機酸（3 甲基巴豆酰甘氨酸、3 羥基異戊酸、3 羥基丙酸、檸檬酸）也明顯升高。患兒存在難以糾正的高乳酸血癥、高血氨及有機酸尿癥，考慮多種羧化酶缺乏癥。給予口服5 mg生物素每日3 次，治療3 d，血乳酸（1.2 mmol/L）、血氨（18 μmol/L）、尿酮恢復正常，全身紅斑、脫屑好轉。

采用二代測序及Sanger 測序驗證顯示，患兒存在全羧化酶合成酶基因（holocarboxylase synthetase，HLCS）第9 外顯子1522處胞嘧啶＞胸腺嘧啶（c.1522C＞T）和第11外顯子1796_1814 缺失（c.1796_1814del）突變，患兒母親及父親分別發現HLCS基因c.1796_1814del及c.1522C＞T突變（圖2）。

診斷：MCD。

三、治療

根據患兒血、尿有機酸指標調整生物素劑量，目前給予生物素5 mg每日2次長期維持治療。隨訪1年，患兒病情穩定，血、尿有機酸和血氨正常。患兒體格發育、神經和精神發育正常，運動和語言能力發育正常，聽力正常。頭發正常，無脫發。腦電圖正常。

四、討論

MCD 如能早期確診，給予生物素治療，預后良好［2］。HLCS 基因位于21q22.13，由12 個外顯子組成，共編碼726 個氨基酸，HLCS 基因突變導致全羧化酶合成酶活性下降，影響生物素與生物素依賴的多種羧化酶結合，導致生物素相對不足，從而影響多種羧化酶的活性［1-2，5］。由于缺乏多種羧化酶，機體線粒體依賴生物素的4種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A 羧化酶、3 甲基巴豆酰輔酶A 羧化酶及乙酰輔酶A 羧化酶）活性下降，機體脂肪酸合成，糖異生和氨基酸酸代謝障礙，有機酸等異常代謝產物在血、尿中蓄積，導致發育遲緩、共濟失調、癲癇等神經系統癥狀及皮炎、代謝性酸中毒等［1，3，6］。

本例患兒以皮膚紅斑、鱗屑為首發癥狀，皮損無明顯瘙癢，外用糖皮質激素治療無改善，病程中出現氣促、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高氨血癥、高有機酸尿。基因檢查顯示，患兒HLCS 外顯子區域存在c.1522C＞T 和c.1796_1814del 兩處突變，從基因水平證實為MCD，突變基因分別來自父母。c.1522C＞T位點為已知致病突變位點［7］，為錯義突變，導致第508 位上的精氨酸被色氨酸取代；c.1796_1814del 突變為移碼突變，導致第599 位的甘氨酸被纈氨酸取代，并且從該位點往后第24 個密碼子變為終止密碼子，導致翻譯停止，蛋白截短。我們在已發表的ExAC（Exome Aggregation Consortium）、GnomAD （Genome Aggregation Database）、ClinVar 和 HGMD （Human Gene mutation Database）數據庫中未發現HLCS 基因有c.1796_1814del 突變的報道，該位點為新發突變致MCD，突變導致的蛋白截短對全羧化酶合成酶影響大，依據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該新發突變評級為致病突變。

本文報道1 例典型早發型多種羧化酶缺乏癥，通過血串聯質譜和尿氣相色譜質譜檢測有機酸及基因測序得以確診，確診后給予生物素治療療效佳，病情穩定，血、尿有機酸和血氨維持正常。

圖2 患兒及其父母全羧化酶合成酶基因（HLCS）測序圖 患兒HLCS 基因第9 外顯子c.1522C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）和第11 外顯子c.1796_1814del（缺失突變）存在復合突變；患兒父親存在c.1522C＞T突變，母親存在c.1796_1814del突變

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