甲氨蝶呤聯合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對類風濕關節炎患者臨床療效的影響

吳文勝 溫翠英

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）系全身性自身免疫性疾病，以侵蝕性、對稱性多關節滑膜炎、血管翳形成為主要表現，可逐漸出現關節軟骨和骨破壞，甚至可累及肺部（間質性肺炎、肺動脈高壓等）、心血管、腎臟、血液系統等[1-2]，隨著病程的進展，可導致關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者生活質量[3]。RA全球發病率為0.5%～1.0%[4]，而我國大陸地區RA的發病率約0.42%，但隨著我國人口老齡化加劇，其患病率呈逐年上升趨勢[5]。RA目前尚無根治方法，其基石藥物仍是傳統合成改善病情的抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），其中甲氨蝶呤是國內外指南推薦的一線用藥[6-7]。但是臨床上單用甲氨蝶呤，或甲氨蝶呤聯合其它DMARDs達標率不甚理想，且由于藥物副作用大，且對關節畸形預防作用不佳。益賽普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）系腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，其可競爭性與體內TNF-α結合，抑制機體炎癥反應，從而緩解臨床癥狀。本課題旨在探討益賽普聯合甲氨蝶呤對RA患者臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2017年1月—2019年1月明確診斷為RA的患者84例，隨機分成對照組與觀察組。對照組42例，男性23例，女性19例，平均年齡（48.14±7.25）歲，平均病程（14.28±4.33）月。觀察組42例，男性22例，女性20例，平均年齡（48.64±7.03）歲，平均病程（13.84±4.57）月。兩組入組對象在年齡、性別、病程等一般資料方面差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：所有入組對象均參照2010年美國風濕協會/歐洲抗風濕聯盟（ACR/EULAR）RA的分類標準。排除標準：（1）合并其它風濕性疾病（如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、血管炎、系統性硬化癥、皮肌炎、多發性肌炎等）；（2）已出現關節畸形、關節外表現（如肺間質性病變、類風濕血管炎、心臟受累等）；（3）合并嚴重血液系統疾病、肝腎功能損害、消化性潰瘍、惡性腫瘤、嚴重心肺疾病者；（4）妊娠婦女及精神障礙者；（5）合并原發或繼發腎病。兩組均簽署知情同意書，并均經本院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

對照組給予硫酸羥氯喹（0.1 g/片,上海上藥中西制藥，國藥準字H19990263，0.2 g/次， 2次/d）聯合甲氨蝶呤（2.5 mg/片，通化茂祥制藥，國藥準字H22022674，7.5 mg/周），觀察組給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普25 mg/瓶，上海中信國健藥業有限公司，國藥準字S20050059，25 mg/次，皮下注射，2次/周）聯合甲氨蝶呤（7.5 mg/周）。兩組均觀察12周。

1.3 觀察指標

（1）治療前、治療12周后抽取空腹肘靜脈血查C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）；（2）治療前后行28個關節彩超（雙手第1～5近端之間關節、掌指關節、雙膝關節、雙肩關節、雙腕關節、雙肘關節）檢查，并根據彩超結果對滑膜增生、骨侵蝕、滑膜血流情況、關節積液進行半定量評分[8-9]，關節超聲檢查均有彩超室同一超聲醫師完成。（3）治療前后統計關節腫脹數、關節壓痛數,采用疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評估其關節疼痛情況，同時根據ESR結果計算28個關節疾病活動度評分（DAS＝0.56×SQRT（關節壓痛數）+0.28×SQRT（關節腫脹數）+0.7×Ln（ESR）+0.014×VAS，其中SQRT表示平方根，Ln表示對數[9]。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0統計軟件進行處理分析。計量資料采用（）表示，組間差異性比較采用兩獨立樣本t 檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況

（1）與治療前比較，治療后兩組DAS評分、關節腫脹數、關節壓痛數、VAS評分均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組DAS評分、關節腫脹數、關節壓痛數、VAS評分均較對照組降低（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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2.2 兩組治療前后臨床指標比較

（1）與治療前比較，治療后兩組RF、CRP、ESR、ACPA均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組RF、CRP、ESR、ACPA均較對照組降低（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標比較

表2 兩組患者治療前后臨床指標比較

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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2.3 兩組治療前后關節超聲指標比較

（1）與治療前比較，治療后兩組滑膜增生評分、骨侵蝕評分、滑膜血流評分、關節積液評分均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組患者滑膜增生評分、骨侵蝕評分、滑膜血流評分、關節積液評分均較對照組降低（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后關節超聲指標比較（分， ）

表3 兩組患者治療前后關節超聲指標比較（分， ）

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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3 討論

RA系自身免疫性疾病，其主要病理改變為關節滑膜炎，隨著病程進展，出現關節軟骨與骨破壞，具有較高的致殘率。流行病學調查顯示[7]，RA病程超過15年，其致殘率可高達61.3%。因此早期診斷、早期與持續達標治療對于減少致殘率、改善生活質量與預后具有十分重要意義。目前RA的發病機制認為是遺傳易感因素、環境因素、免疫紊亂等多種因素綜合作用的結果。而免疫紊亂認為是RA的主要發病機制，免疫細胞活化失控及、RF、ACPA、IL-1、TNF-α等細胞因子在RA的發生、發展中起重要作用[10]。因此，臨床上除抗炎止痛外，抑制免疫反應、盡早抑制炎癥細胞因子過度表達是RA治療的關鍵。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）系國內外指南推薦治療RA的一線用藥，藥理作用為可競爭性細胞內二氫葉酸還原酶、抑制嘌呤合成，從而達到抑制炎癥反應的作用。但是由于此藥為慢作用藥物，藥物不良反應較多[11]，僅對部分患者療效突出,無預防關節畸形的作用，因此臨床上常聯合用藥。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）系腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，其可抑制機體炎癥反應，緩解關節疼痛、僵直癥狀，且藥物奇效快、安全性較好，不良反應較少，因此被廣泛用于中重度活動RA的治療。本課題組對比觀察甲氨蝶呤分別聯合硫酸羥氯喹、益賽普治療效果，結果顯示，治療效果兩組治療3個月后，相關炎癥指標（RF、CRP、ESR、ACPA）、臨床癥狀（DAS28評分、關節腫脹數、關節壓痛數、VAS評分）、關節超聲指標（滑膜增生評分、骨侵蝕評分、滑膜血流評分、關節積液評分）均較治療前明顯下降，但甲氨蝶呤聯合益賽普組下降幅度大于甲氨蝶呤聯合硫酸羥氯喹組。這說明甲氨蝶呤聯合益賽普治療RA在炎癥指標、臨床癥狀、關節超聲等方面改善情況均優于甲氨蝶呤聯合硫酸羥氯喹。這與相關研究結果一致[12-13]。這為臨床上RA的治療提供新的理論依據。

綜上所述，甲氨蝶呤聯合益賽普可顯著改善RA患者臨床癥狀，減輕炎癥反應，降低關節超聲評分，提高臨床療效。