膳食多酚的糖穩態調節作用

王 晨 龍曉珊 - 鄒宇曉 - 李 倩 胡騰根 - 黎爾納 - 沈維治 - 劉 凡U

(1. 廣東省農業科學院蠶業與農產品加工研究所，廣東 廣州 510610；2. 廣東省農業科學院農業部功能食品重點實驗室，廣東 廣州 510610；3. 廣東省農產品加工重點實驗室，廣東 廣州 510610)

機體糖穩態是生命體維持正常新陳代謝活動的重要基礎，糖穩態失衡會增加糖尿病、肥胖和代謝綜合癥等代謝性疾病的發生或發展風險，控制糖穩態一直是該類疾病的重要防治策略。因此，通過“一日三餐”補充富含天然降糖因子的膳食干預方式對于控制糖代謝穩態具有十分重要的意義。多酚作為一類重要的植物次生代謝物，廣泛存在于水果、蔬菜、葡萄酒、茶、咖啡等植物性食物中[1]，大量源于動物和人體的研究結果顯示膳食多酚在維持機體糖代謝穩態的過程中扮演了重要角色[2]。文章在查閱文獻的基礎上，綜述膳食多酚種類和分布、調節糖代謝功效及作用機制，旨在為利用膳食多酚開發天然輔助降血糖保健食品提供理論依據。

1 膳食多酚的種類和分布

多酚類化合物的基本化學結構特征是苯酚與一個或多個羥基基團相連形成的共軛結構(圖1)。已經報道的膳食多酚類化合物種類繁多，從簡單的酚酸到分子量>30 kDa的高度聚合化合物有數百種[3]。多酚類化合物按化學結構的差異可分為酚酸類、黃酮類、二苯乙烯、香豆素、單寧5大類(圖2)[4]。

咖啡酸和阿魏酸是常見的酚酸類化合物的代表性單體，咖啡酸主要分布于諸多蔬菜和水果中，是咖啡的主要成分，阿魏酸則多見于谷物外殼中，交叉結合在細胞壁的多聚糖上，影響細胞壁的完整性。黃酮類化合物的結構特征是2個芳香環和3個碳原子結合在一起形成的含氧雜環，根據雜環的類型又可分為黃酮、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、異黃酮和花青素6類。最常見的黃酮是屬于黃酮醇類槲皮素，在洋蔥、茶葉、蘋果中含量豐富；異黃酮類主要分布于豆類及其制品中，如染料木黃酮、黃豆苷元，被稱為植物雌激素[5]。黃烷醇類的兒茶素廣泛存在于茶葉和水果中；橙色素則是一種存在于柑橘中的黃烷酮類；矢車菊素、天竺葵素、飛燕草素等是常見的花色素單體，常與糖類分子結合形成花色苷，賦予桑椹、黑醋栗、藍莓和覆盆子鮮艷的色澤。

圖1 兒茶素和羥基苯甲酸的化學結構式

圖2 膳食多酚的分類[4]

在果蔬中的多酚物質主要包括黃酮類、酚酸、單寧3大類。不同種類的植物其酚類物質組成千差萬別，但種屬分類接近的植物其酚類組成相似度更高，如表兒茶素和兒茶素等縮合單寧常見于葡萄和藍莓等漿果中[6]。橙皮苷和柚皮苷兩種重要的黃烷酮類物質主要分布在柑橘柚類果實中[7]。谷物中常見的酚類物質包括酚酸和黃酮，其中阿魏酸和p-香豆酸是分布最廣泛的單體酚酸[8]。茶多酚是近年來研究食品領域的研究熱點，是一類有代表性的多酚混合物，主要包括黃烷醇(兒茶素為主)、花色素(茶黃素、茶紅素等)、黃酮及黃酮醇、酚酸和縮合酚酸5大類。其中兒茶素占茶多酚總量的60%～80%，包括表兒茶素(EC)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)[9]。

在植物的萌芽、生長及加工過程中多酚的組成亦會發生復雜的變化。成熟的蘋果主要含綠原酸、兒茶素、原花青素等，而未成熟的蘋果還含有較多的二羥查耳酮、槲皮酮等化合物[10]。這是由于蘋果成熟過程中植物激素水平和多酚合成、轉化或代謝酶的水平變化共同造成的。發芽是谷物的一項重要生理活動，在此過程中由于多種酶的活性變化導致其酚類物質組成發生改變，在中國野生稻(菰)的發芽試驗中，通過KEGG數據庫分析探明了調控多酚代謝關鍵酶表達變化，發現發芽120 h時4種苯丙氨酸脫氨酶、1種4-香豆酸輔酶A連接酶、1種肉桂酰輔酶A還原酶、2種肉桂醇脫氫酶的表達水平遠高于發芽36 h，由此促進了香豆酸和阿魏酸在120 h的高水平表達[11]。茶葉的加工方式是影響其酚類物質組成的重要原因。根據茶葉是否發酵及發酵工藝的差異，中國茶葉分為綠茶、黃茶、烏龍茶、紅茶、白茶、黑茶6大茶系，茶多酚含量與發酵程度呈顯著負相關。高海榮等[12]報道了中國16種常見茶葉中茶多酚含量的測定結果，發現樣品間多酚含量差異極大(91.59～376.60 mg/g)，分析可能是茶葉植物品種與加工工藝的差異造成的，從茶葉品種來說多酚含量差異為綠茶>白茶>黃茶>青茶(烏龍茶)>紅茶>黑茶，就加工工藝而言多酚含量差異為未發酵茶>半發酵茶>發酵茶。由此可見，茶葉不發酵或發酵程度越輕，其多酚含量越高。

總體來說，膳食多酚組成的差異，一方面取決于基因等內源性的因素，另一方面植物在生長和萌發等生理活動的過程中，伴隨著體內復雜的激素和代謝酶的變化，酚類組成也會隨之改變。在食物加工過程中外界理化因子如溫度、光線、微生物發酵等，也會直接影響植物的酚類組成，因此在研究植物多酚的健康效應時，應該關注內外因素對酚類成分的影響規律，提出適宜的原料采收期和加工方式。

2 膳食多酚對調節糖代謝功效

近年來，隨著膳食多酚化學結構和生物活性研究的不斷深入，越來越多源于動物和人體試驗[13-14]結果顯示，膳食多酚以多種方式參與機體的葡萄糖吸收與代謝，是一種極有潛力的糖穩態調節功能因子。針對糖尿病、肥胖等多種方式誘發的糖穩態失衡狀態，增加膳食多酚攝入均顯示出良好的改善效果。

2.1 膳食多酚對肥胖誘發的糖穩態失衡的調節作用

自1999年世界衛生組織(WHO)正式宣布肥胖是一種疾病以來，其相關的發病機理和防治方法就已成食品和醫學領域科學研究的重要方向。肥胖患者通常都伴隨糖代謝紊亂，通過飲食干預糾正糖代謝紊亂已經成為控制肥胖的有效措施。長期高脂膳食的攝入亦會導致機體的糖穩態失衡。白藜蘆醇(30 mg/kg·BW)及其衍生物3′-羥基白藜蘆醇(14 mg/kg·BW)可顯著降低高脂飼料喂養的C57Bl/6小鼠的餐后血糖水平，效果與抗糖尿病藥物阿卡波糖接近[13]。一項以28名肥胖患者為研究對象的隨機雙盲試驗[14]結果顯示，經過35 d日本虎杖提取物(富含白藜蘆醇酚類成分)膳食干預，與安慰劑組相比肥胖患者的2 h糖耐量曲線下面積顯著減少，胰島素敏感性顯著提高，糖穩態調節能力顯著增強。這些源于動物和人體的試驗結果表明，肥胖人群膳食中適當補充酚類物質，有助于改善肥胖導致的糖代謝紊亂，以及由此引發的胰島素抵抗、糖耐量受損等，對于機體保持糖穩態具有十分重要的意義。

2.2 膳食多酚對糖尿病伴隨糖穩態失衡的調節作用

糖尿病是以持續高血糖為病理特征的慢性代謝性疾病，病程長且并發癥多，目前中國的發病率已經超過10%，因長期服用西藥帶來的器官損傷和低血糖等毒副作用是科學家們不得不面對的棘手問題，越來越多源于臨床研究的證據[15-16]表明，增加膳食中多酚的攝入比例或許是解決這一問題的有效辦法。連續兩周給予糖尿病大鼠150，300 mg/g趕黃草多酚提取物，可顯著降低大鼠血清中糖化血紅蛋白A1C(HbA1c)的水平并升高胰島素的水平，在口服淀粉耐量試驗中發現600 mg/kg多酚提取物可將大鼠餐后血糖含量降低42%[17]。通過體內外模型結合并相互驗證的研究方法，發現蘋果[18]、藤茶[19]、羅漢果[20]和烏梅[21]等植物的酚類提取物顯示良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且有利于維持動物血糖的穩態化。

大量研究[22-24]結果顯示，膳食多酚的攝入量與糖尿病發病風險呈負相關，但其有效性與多酚來源及單體組成有密切關系。以41 334位男性為研究對象的健康專業隨訪研究[22]結果表明，多酚的攝入量與2型糖尿病的發病風險呈顯著負相關性，這項研究為膳食多酚預防2型糖尿病提供了直接的依據。此外，科學家們還開展了多酚種類及單體與2型糖尿病發病風險的研究。Hui等[23]研究結果表明，膳食多酚攝入水平高的人群發生2型糖尿病的風險顯著降低(RR：0.89，95% CI：0.82～0.96)，呈顯著的量效關系，而且發現攝入類黃酮種類差異亦會導致2型糖尿病發病風險的差異，其中效果由高到低的類黃酮種類依次為：花色苷>黃烷-3-醇>黃酮醇>異黃酮。多酚單體的差異亦會導致2型糖尿病發病風險降低的差異。一項以1 111例女性為研究對象前瞻性研究[24]報道了膳食多酚攝入量與糖尿病發病風險的密切關系，通過比較調查對象尿液中的酚類物質組成，發現在早期隨訪期間(樣本采集后4.6年)，黃烷酮(柚皮素和橙皮素)和黃酮醇(槲皮素和異鼠李素)以及酚酸(咖啡酸) 可將T2DM風險降低39%～48%，進一步證實了多酚單體結構的差異與其降低糖尿病發病風險能力強弱存在密切關聯。

隨著肥胖、糖尿病等慢性疾病發病率的逐年增高，由此引發的社會健康問題受到普遍關注，通過日常膳食干預糾正肥胖、糖尿病引發的糖代謝紊亂是重要的防治策略之一。膳食多酚分布廣泛且種類繁多，在不同食物中其組成和含量均不相同，綜合已報道的動物試驗和人體試驗研究結果，發現多酚的種類及組成與其生物活性功能密切相關，它們以不同的方式參與到機體的糖穩態調節作用中，作用靶點和機制各不相同，從側面說明構效關系是多酚生物活性研究的重要內容，如何確定活性更好的多酚組分乃至單體，都需要經過系統的體內外生物活性評價數據加以支持。

3 膳食多酚影響糖代謝的機制探討

食物中的碳水化合物對機體發揮健康效應需經過消化、轉運吸收和代謝等多個環節，其間涉及到諸多酶、激素、細胞因子及基因的復雜調控，綜觀前人的研究[25-26]結果，膳食多酚維持機體糖穩態的活性機制主要表現在抑制碳水化合物消化酶的活性和小腸葡萄糖轉運蛋白表達、改善胰島素抵抗等方面。

3.1 抑制碳水化合物消化酶的活性

α-葡萄糖苷酶是一類位于人體小腸黏膜刷狀緣的酶，包括麥芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶等，進入人體的碳水化合物必須在消化道內經α-葡萄糖苷酶水解產生葡萄糖、果糖、半乳糖才能被人體吸收[27-28]。抑制α-葡萄糖苷酶的活性可有效抑制人體對葡萄糖的吸收速率，降低餐后高血糖，因而成為控制餐后血糖的重要靶點，阿卡波糖和伏格列多糖等均是基于該靶點開發的糖尿病治療藥物。

在一些體外化學模擬、細胞和體內試驗[29-32]均報道了膳食多酚及其組成單體都具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性。梁潔等[33]發現龍眼葉乙酸乙酯部位分離得到的沒食子酸乙酯、山柰酚、木犀草素、槲皮素、紫云英苷等酚類成分均有很好的α-葡萄糖苷酶抑制活性,優于對照阿卡波糖，構效關系分析發現C環上C 3位的取代基種類和數目對化合物的抑制活性有影響。Striegel等[34]報道了紅茶水提取物和紅茶渣丙酮提取物均能夠顯著抑制酵母源α-葡萄糖苷酶和豬源胰腺淀粉酶的活性，成分分析結果顯示二者含有高分子兒茶素聚合產物是其共同的物質基礎。如前所述，食物的發酵等加工過程會引起酚類物質組成變化，發酵大豆經過發酵處理后，由于微生物的活動產生了大量的酶，引發食品中多酚含量及其單體組成發生顯著變化，并可能引起生物活性的改變。日本科學家[35]通過14周的動物試驗發現，一種日本傳統發酵大豆產品可有效改善糖尿病小鼠糖代謝紊亂，推測發酵大豆多酚類成分的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制作用為其降血糖作用的核心機制。此外，在谷物和堅果多酚的類似研究[36]中也發現了對碳水化合物消化酶顯著抑制作用，并且某些多酚的抑制效果可以和降血糖藥物相匹敵。這種不同結構的酚類化合物對不同來源的α-葡萄糖苷酶相互作用所表現出來的差異普遍存在，這些差異性的研究結果主要是由于學者們未采用統一的評價方法所造成的，提示研究者在以α-葡萄糖苷酶抑制活性為靶點篩查活性化學成分時，盡可能選用化學、生物學特性接近人體小腸α-葡萄糖苷酶的類似物進行研究。

3.2 抑制葡萄糖轉運

葡萄糖被腸道細胞吸收進入血液的過程須借助兩種轉運體介導，首先是由小腸上皮細胞刷狀緣GLUT-2介導的易化擴散，其次是鈉—葡萄糖共同轉運體(SGLT-1)介導的主動轉運。通過調控葡萄糖轉運蛋白的表達和轉位，可實現對小腸葡萄糖的轉運吸收速率和數量的調節，進而實現對血糖穩態的調控目的。

一些廣泛分布于果蔬類食物中黃酮被證實可以抑制GLUT-2和SGLT-1介導的葡萄糖和果糖的轉運吸收，而且同一單體對不同的轉運體抑制活性各不相同，表現出選擇性抑制。Schulze等[37]結合人源SGLT1的cDNA在爪蟾卵母細胞中重組表達和小鼠外翻腸囊試驗，明確蘋果多酚提取物及其對SGLT1介導的葡萄糖轉運的抑制作用，且不同的單體表現的抑制活性存在差異，根皮苷顯示出最強的抑制作用。此外，當單糖隨血液到達各組織器官后，膳食多酚還會對分布于各組織器官的特異性的單糖轉運體的轉運和表達產生影響，繼續發揮對組織器官糖代謝穩態的調控作用。通過爪蟾卵母細胞中進行的類似試驗[38]系統探究了類黃酮對葡萄糖轉運體(GLUT2和 GLUT7)及果糖轉運體(GLUT2、GLUT5和GLUT7)的抑制情況，結果發現GLUT2介導的葡萄糖和果糖轉運被槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和芹黃素抑制，而GLUT5介導的果糖轉運為EGCG和芹黃素所抑制，但不受槲皮素的影響。GLUT7介導的葡萄糖和果糖的攝入僅被芹黃素所抑制，不受槲皮素和EGCG影響。由此可見，膳食多酚與小腸上皮或各組織器官細胞上的葡萄糖、果糖轉運體——SGLT1和GLUTs的相互作用極為復雜，主要體現在不同的酚類物質對不同類型的轉運體的選擇性抑制，而就與轉運蛋白的結合機制而言，這些酚類物質與葡萄糖、果糖的相互關系又涉及競爭性或非競爭性，目前尚無一致性的研究結果。

3.3 改善胰島素抵抗

當機體糖代謝主要靶組織如脂肪組織、骨骼肌、肝臟對胰島素的敏感性降低后，胰島素就不能發揮血糖代謝調節作用，即產生胰島素抵抗并導致糖穩態失衡[39-41]。因此，通過藥物、飲食和運動的干預可以減輕胰島素抵抗，改善糖代謝穩態。胰島素經血液循環到達相應靶器官后，首先與細胞膜上的胰島素受體(IR)結合，激活酪氨酸蛋白激酶(protein Tyrosine kinase，PTK)，繼而激活胰島素信號通路下游的系列信號因子，全面調控靶器官糖代謝的正常運行。任何外源或內源性化學物質，一旦引起胰島素信號轉導通路中任一細胞因子表達變化，均會影響胰島素的生物效應。研究[42-44]表明，多種酚類物質可與該途徑的多個分子靶點相互作用后改善胰島素抵抗，促進葡萄糖的轉運與代謝。羅莎藿香(一種維吾爾族藥物)的多酚提取物對糖尿病大鼠的攝入試驗[42-44]也顯示出改善胰島素抵抗指數和胰島素敏感性的效果，推測該機制是通過胰島素信號通路(PI3K/AKT)途徑實現的。

多酚能調節胰島素分泌，改善機體對胰島素的敏感性。雖然腸道并不是葡萄糖代謝的主要場所，但作為葡萄糖和脂質吸收的重要器官，腸道對胰島素的敏感性也是影響糖代謝穩態的重要因素。富含原花青素B2的葡萄籽多酚提取物可顯著改善自發1型糖尿病db/db小鼠的體重、攝食量、胰島素抵抗水平和胰島體積等水平，促進胰島素分泌，改善胰島細胞損傷，顯著增加胰腺中胰島素的表達(P<0.05)[45]。膳食多酚對胰島素分泌的改善作用，可能是由其中的一種或幾種特殊單體貢獻而來的。比較可可中提取的原花青素低聚物(包括表兒茶素、原花青素B2、原花青素C1和肉桂鞣質A2)對小鼠糖穩態調節激素的影響，發現僅肉桂鞣質A2能夠增加GLP1(胰高血糖素樣肽-1)和胰島素的濃度，是提取物中活性最強的組分。

在人體試驗中多酚通過改善胰島素抵抗實現糖穩態調節作用也有大量的數據支持。一項研究[46]采用膳食多酚強化的食物對86名肥胖志愿者進行膳食干預治療8周，發現多酚飲食可顯著增加受試人早期胰島素分泌(P=0.048)和胰島素敏感性(P=0.05)。在漿果類的膳食干預試驗[47]中也觀察到類似的健康效應，該試驗以41名超重和肥胖受試者為研究對象，雙盲隨機平行對照試驗結果顯示，受試者連續6周每日服用含有草莓和蔓越莓多酚的飲料(strawberry and cranberry polyphenols，SCP；多酚含量333 mg/杯)，與對照組相比，胰島素敏感性增加(P=0.03)，并且在測試的前30 min后，SCP組胰島素和C-肽分泌水平較低，證實富含草莓和蔓越莓多酚的食物干預可以有效改善超重受試者的胰島素敏感性。

4 展望

高碳水化合物(如淀粉或蔗糖)的膳食會誘發高血糖癥、高胰島素血癥。經常食用高糖飲食可能會增加肥胖，2型糖尿病等糖代謝紊亂相關的慢性疾病的患病風險。膳食多酚在控制血糖方面極具潛力，但綜合目前的研究進展而言，尚有一些未知或有爭論的問題有待進一步的深入研究：① 在動物和體外研究中，多酚對血糖的積極作用已經被大量研究所證實，但是對人類臨床和分子機制的研究較少，確切的機制還尚無定論。② 已有的干預研究試驗的結果并不一致，可能與不同的統計方式、樣本量小(許多是急性研究)、缺少葡萄糖代謝的動態測量有關，應該進行更多具有明確飲食和對照研究設置的人體試驗，找到揭示干預研究中細微飲食變化的早期生物標志物，并且對活性代謝物進行藥代動力學分析。③ 諸多日常飲食，如茶、咖啡和紅酒的多酚含量很高，但生物利用度卻很低。使用不同的食物制備方法增加多酚的生物利用度也是一項具有挑戰性的工作，生物利用度是促進多酚發揮生理功效的關鍵因素。④ 膳食多酚種類繁多，其數千種代謝物有許多種不同的定性和定量的組合，了解其吸收、代謝和組織分布、鑒定活性分子是一項非常具有挑戰性的任務。⑤ 應該更加關注研究整株植物或者整個食物提取物的作用，以便跟蹤同時存在于食物中的不同植物化學化合物的協同生物活性。酚類化合物與其他食物成分如纖維之間的相互作用也是一個值得探究的方向。