立體定向體部放射治療早期非小細(xì)胞肺癌患者的療效與預(yù)后因素分析

付金平 晉發(fā) 張秀偉 陳惠

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院放療科211100；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院呼吸內(nèi)科211100

肺癌屬于人群高發(fā)腫瘤，且有著極高的病死率，其中最常見的病理類型就是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，但由于早期癥狀不明顯，且現(xiàn)代的影像學(xué)篩查技術(shù)還具有一定局限性，使得NSCLC早期被發(fā)現(xiàn)的概率較小，大多數(shù)患者被確診進(jìn)行治療時(shí)已經(jīng)到達(dá)中晚期，其5年生存較差[1]。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者，手術(shù)治療肺葉切除應(yīng)用較廣泛，但對(duì)于某些患者因其排斥手術(shù)或具有手術(shù)禁忌證，則需要更換為放療與化療方案治療，但對(duì)于化療的方案目前臨床上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的方案對(duì)于患者的療效也具有一定差異，且不良反應(yīng)較多也不盡相同[2]。常規(guī)放療是在通過(guò)對(duì)患者的腫瘤范圍劃定的靶區(qū)內(nèi)，在保證細(xì)胞殺傷有效性與安全性的情況下進(jìn)行射線照射，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果[3]。立體定向體部放射(stereotactic body radiotherapy，SBRT)是指通過(guò)三維立體以確定路徑，可以提高幾何精度，最早用于顱內(nèi)腫瘤的精確治療，取得了優(yōu)于常規(guī)劑量放療的療效與更少的不良反應(yīng)。近些年，SBRT逐漸被應(yīng)用于其他類型的腫瘤，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SBRT對(duì)于早期NSCLC的有效率達(dá)到80%，且3年總生存率也可超過(guò)60%，但對(duì)于5年總生存率的研究還較少，且對(duì)于早期NSCLC進(jìn)行放射治療后影響5年預(yù)后的影響因素也需進(jìn)一步研究[4]。本文研究了SBRT對(duì)于NSCLC近期療效與5年生存率的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入自2011年11月至2013年11月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院進(jìn)行治療的NSCLC患者98例，根據(jù)入院順序單雙數(shù)分為對(duì)照組與SBRT組，各49例，2組患者一般資料見表1。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則，并且所有患者均簽署知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版):(1)具備典型臨床癥狀與體征；(2)具備胸部X線、CT等影像學(xué)特征；(3)組織活檢經(jīng)病理學(xué)確診；(4)根據(jù)WTO TNM分期屬于早期(Ⅰ、Ⅱ期)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC；(2)TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期患者；(3)不適宜或排斥手術(shù)的患者；(4)預(yù)計(jì)生存期在半年以上的患者；(5)能夠定期隨訪，依從性較好；⑥同意入組本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院時(shí)為Ⅲ期或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者；(2)既往肺部手術(shù)史；(3)處于孕期或哺乳期；(4)小細(xì)胞肺癌或其他類型；(5)嚴(yán)重骨髓或者心血管疾病無(wú)法耐受放療患者；(6)醫(yī)囑依從性較差，無(wú)法定期復(fù)查患者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 研究方法 (1)一般資料與既往史:文化程度、性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、肺癌家族史；(2)NSCLC相關(guān)情況:活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表(ECOG)評(píng)分、TNM分期、病灶部位、腫瘤大小、近期療效、組織學(xué)分型；(3)生存與死亡:在放療結(jié)束后5年內(nèi)進(jìn)行門診檢查或電話隨訪，囑患者每半年進(jìn)行復(fù)查。失訪患者為結(jié)尾數(shù)據(jù)，5年還存活即為生存，5年內(nèi)任一時(shí)間點(diǎn)死亡為死亡。5年總生存率=治療后第5年存活的人數(shù)/總?cè)藬?shù)，5年累積生存率通過(guò)Kaplan-Meier法估計(jì)。

1.2.2 治療方法 對(duì)照組為常規(guī)放療:劑量為2 Gy/次，共治療30～32次。SBRT組總劑量為56 Gy，共治療7～8次。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 完全緩解:無(wú)病灶；部分緩解:病灶縮小1/3以上；疾病進(jìn)展:病灶增大20%或新病灶；病情穩(wěn)定:介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)導(dǎo)入并分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的比較；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的比較。單因素與多因素分析采用Logistic回歸，生存曲線比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者有效率的比較 放療結(jié)束后，SBRT組患者有效率優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.141，P＜0.042)，見表2。

表2 2組患者有效率的比較

2.2 2組患者5年累積生存率比較 對(duì)照組患者失訪2例，SBRT組失訪1例；對(duì)照組患者的5年總生存率為42.55%(20/47)，SBRT組5年總生存率為64.58%(31/48)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.635，P=0.031)。對(duì)照組和SBRT組的中位生存時(shí)間分別為44個(gè)月和56個(gè)月(χ2=4.605，P=0.032)，見圖1。

圖1 2組患者5年累積生存率比較

2.3 5年預(yù)后的單因素分析 單因素分析顯示年齡、ECOG評(píng)分、TNM分期、腫瘤直徑、組織學(xué)分型、治療方式均與預(yù)后相關(guān)(P值均＜0.05)，可納入多因素模型(表3)。

2.4 5年預(yù)后的多因素分析 多因素分析顯示年齡、腫瘤直徑、治療方式為影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表4)。

3 討論

肺癌作為我國(guó)惡性腫瘤中病死率最高的類型，其病因研究也較多，目前多認(rèn)為肺癌的發(fā)生、發(fā)展與吸煙、環(huán)境、肺部的感染等具有密切關(guān)系。根據(jù)分離出來(lái)的腫瘤細(xì)胞在顯微鏡下的形態(tài)，以往病理學(xué)家將其劃分為不同的病理類型，其中NSCLC占比最大(80%)。雖然因其早期癥狀不明顯、篩查技術(shù)有限等制約大多數(shù)NSCLC患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，但隨著人們防癌篩癌的意識(shí)逐漸增強(qiáng)，早期即被發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)量在不斷增加[7]。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者，國(guó)際治療指南提倡手術(shù)切除，也可獲得較好的5年生存率，但由于少部分患者身體素質(zhì)不具有手術(shù)條件或者患者自身不愿意進(jìn)行手術(shù)，這時(shí)往往選取放化療方案進(jìn)行治療。但傳統(tǒng)的化療和放療往往帶來(lái)不良反應(yīng)，且放療的劑量仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)NSCLC早期患者的治療與后期預(yù)后帶來(lái)一定影響[8]。

表3 非小細(xì)胞肺癌患者5年預(yù)后的單因素分析

SBRT技術(shù)最早運(yùn)用于顱腦腫瘤的治療，通過(guò)多射線束、三維立體等技術(shù)將射線精確聚集在腫瘤靶區(qū)，可以提高幾何精度，并可以起到保護(hù)腫瘤周圍器官，使其被射線照射的時(shí)間、劑量與次數(shù)大大降低，從而減少了放療帶來(lái)的不良反應(yīng)[9]。通過(guò)CT影像學(xué)可看到的腫瘤實(shí)實(shí)在在的體積范圍被稱為腫瘤靶區(qū)，以此為中心往外擴(kuò)展5mm被稱為臨床治療靶區(qū)，再往外擴(kuò)大5 mm則被稱為計(jì)劃靶區(qū)[10]。SBRT最大的優(yōu)勢(shì)在于它采取高劑量、短療程分割模式，且根據(jù)劃定的不同意義的靶區(qū)進(jìn)行劑量階梯性衰減，通過(guò)三維聚焦射線束圍繞腫瘤靶區(qū)使用高峰劑量，到計(jì)劃靶區(qū)時(shí)，劑量已變得非常小，總治療療程也不會(huì)超過(guò)2周，此為SBRT的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，因此，對(duì)于靶區(qū)的劃定也就成了其難點(diǎn)與最重要的點(diǎn)[11]。

表4 非小細(xì)胞肺癌患者5年預(yù)后的多因素分析

近年來(lái)，SBRT被應(yīng)用于NSCLC的研究已經(jīng)報(bào)道。練建平和鄒園華[12]對(duì)33例早期NSCLC不能進(jìn)行手術(shù)的患者采用SBRT治療，發(fā)現(xiàn)緩解率可達(dá)到90%，前3年的總生存率均高于普通放療患者。另外Baba等[13]也發(fā)現(xiàn)SBRT治療的Ⅰ期NSCLC患者有效率可達(dá)到70%，3年總生存率為80%。本研究發(fā)現(xiàn)49例經(jīng)過(guò)SBRT患者治療的患者有效率可達(dá)到81.6%(40/49)，且5年總生存率與5年累積生存率均優(yōu)于對(duì)照組，表明SBRT對(duì)于早期無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的NSCLC患者近期療效較優(yōu)，且可提高其5年生存。

對(duì)于癌癥患者近期療效往往不能作為最終的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其治療后的預(yù)后是臨床醫(yī)師最為關(guān)注的，對(duì)于早期被發(fā)現(xiàn)的NSCLC其5年生存相對(duì)于中晚期而言具有明顯的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于NSCLC治療后預(yù)后的影響因素分析研究也較多，但大多主要為3年生存，而5年生存，尤其是放射治療后的5年總生存率的相關(guān)因素分析還較少。為此，筆者開展本研究，對(duì)所有經(jīng)過(guò)放射治療的98例患者進(jìn)行總歷時(shí)5年的隨訪，結(jié)果顯示一共有3例失訪，通過(guò)對(duì)95例隨訪信息完整的患者進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)臨床TNM分期、組織學(xué)分型與ECOG評(píng)分為影響5年生存的非獨(dú)立因素，而年齡、腫瘤直徑、治療方式為影響生存的獨(dú)立影響因素。其中年齡較大的患者5年內(nèi)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是年齡較小患者的1.074倍，倍數(shù)雖然差別不大，但也可提示年齡較大為死亡危險(xiǎn)因素，可能與年老患者自身機(jī)體較差，容易受到肺部感染或者本身攜帶較多基礎(chǔ)疾病，對(duì)生存具有一定影響有關(guān)，應(yīng)對(duì)其加大肺部影像學(xué)監(jiān)測(cè)。另外，腫瘤直徑越大，其5年內(nèi)死亡的概率是腫瘤直徑小的患者的1.794倍，與陳開容等[14]學(xué)者研究類似，表明直徑越大，其5年預(yù)后更差。試驗(yàn)結(jié)果表明SBRT組5年內(nèi)死亡的概率是對(duì)照組患者的0.272倍，表明SBRT可作為NSCLC患者5年預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。雖然本研究發(fā)現(xiàn)近期療效對(duì)5年預(yù)后的結(jié)局無(wú)太大影響，但有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)不同近期療效對(duì)于化療藥物表現(xiàn)出不同的有效率，可能與樣本量較少有一定的關(guān)系。

綜上所述，SBRT在治療Ⅰ、Ⅱ期無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的NSCLC患者近期療效顯著，且可提高5年總生存率。年齡越小、腫瘤直徑越小、SBRT的患者5年預(yù)后越好，應(yīng)對(duì)具有這些高危因素的患者進(jìn)行早期預(yù)防并采取一定干預(yù)措施。由于患者采取化療方案不統(tǒng)一，可能對(duì)預(yù)后造成一定影響，在接下來(lái)的工作中將進(jìn)行進(jìn)一步分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突