聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防老年惡性B細胞淋巴瘤化療后中性粒細胞減少癥的臨床觀察

王海英 劉瑩 胡盼 李佳睿

(1鄭州大學附屬腫瘤醫院內科，河南 鄭州 450008;吉林大學第一醫院 2檢驗科；3介入治療科)

近年來，隨著人口老齡化加劇，老年人免疫功能減退和環境因素等使得老年惡性淋巴瘤的比例不斷增高。惡性淋巴瘤已成為60歲以上老年人最常見的淋巴造血系統的惡性腫瘤之一〔1〕。其近期有效率與遠期生存密切相關，而足量化療是保證其近期有效率的關鍵〔2〕。中性粒細胞減少(ANC)伴發熱(FN)是老年淋巴瘤患者化療中最常見的并發癥，會引起免疫功能下降，FN更易出現復雜感染、延長住院時間、甚至引發死亡〔2〕。早期使用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)預防ANC已成為老年惡性淋巴瘤化療的重要環節，由于其半衰期短，需每日給藥，患者常很難堅持或遺漏治療〔3，4〕。聚乙二醇化(PEG-)-rhG-CSF是rhG-CSF經PEG-修飾后的長效劑型，每個周期僅需用藥一次即可有效預防ANC發生，提高了患者的依從性及治療安全性〔5〕。PEG-rhG-CSF在各種腫瘤中均開始應用，但在老年惡性淋巴瘤化療中應用情況尚無報道。本研究對比老年B細胞淋巴瘤患者分別給予PEG-rhG-CSF和rhG-CSF治療的療效及毒副反應。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2014年1月至2018年10月河南省腫瘤醫院65例使用利妥昔單抗(美羅華)+環磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松(RCHOP)方案化療的老年B細胞淋巴瘤患者進行回顧性分析。患者均經病理組織確診，KPS評分均>60分，患者或家屬簽署治療同意書。男性34例，女性31例；年齡60～77歲，中位年齡67歲。實驗組35例，男20例，女15例；年齡60～77(平均65)歲；對照組30例，男14例，女16例；年齡60～75(平均67歲)。兩組年齡、性別無顯著差異。

1.2研究藥物 實驗組:PEG-rhG-CSF(新瑞白，齊魯制藥有限公司)，規格:1.35 × 108IU(3.0 mg)/1.0 ml(安瓿);對照組:rhG-CSF(瑞白，齊魯制藥有限公司)，規格:150 μg/0.5 ml。用法:于化療結束24 h給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg或6 mg皮下注射(患者體重≥45 kg者每個化療周期每次給予6 mg，<45 kg者每次給予3 mg)；化療結束24 h開始每日給予rhG-CSF 5 μg/kg 1 次皮下注射,直至外周血ANC降至最低值后，連續兩次≥5.0×109/L或1次≥10.0×109/L，或持續皮下注射14 d。

1.3觀察指標 接受兩個周期化療后的指標：(1)每次化療后白細胞降低的發生率；(2)Ⅲ度以上ANC發生率;(3)FN發生率;(3)再次住院率;(4)抗生素使用率;(5)藥物相關不良反應的發生率〔6〕。

1.4統計學處理 應用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床資料的比較 實驗組白細胞降低的發生率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，Ⅲ度以上ANC減少發生率明顯低于對照組(P<0.05)。實驗組FN發生率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，兩組均無FN導致死亡的病例。實驗組再次住院率、抗菌藥物使用率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

2.2兩組對化療的影響 實驗組1例化療期間出現FN伴肺炎，予對癥處理后好轉，減低劑量，順利完成接下來的化療周期數。對照組3例化療期間出現FN伴肺炎，予對癥處理后好轉，減低劑量，順利完成接下來的化療周期數。

2.3不良反應 兩組無消化道反應，未見心、肝、腎功能損傷。兩組使用升白針后的不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)，且經對癥處理后均明顯緩解，未見其他嚴重不良反應。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況〔n(%)〕

3 討 論

老年惡性淋巴瘤患者常一般狀態差，基礎疾病多，臟器功能減退，骨髓再生功能低下〔7〕。化療中易發生FN，更易出現感染、延長住院時間，同時還可以導致化療藥物劑量降低或化療周期延遲，使患者不能夠接受足量、足療程的化療，從而降低化療效果以致失去治愈的機會,其預后比非老年患者差〔8〕。因此，預防或治療ANC是保證足劑量化療順利進行的根本。研究顯示〔9〕化療后早期預防性使用PEG-rhG-CSF可使ANC發病率降低94%，減少80%靜脈抗感染藥物的使用，并降低住院率，提高患者的生活質量。PEG-rhG-CSF較傳統rhG-CSF半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩定。由于分子量大，藥物的生物穩定性增強，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產生中和性抗體〔9〕。臨床研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥后可升高中性粒細胞絕對值，且效果比多次給予傳統rhG-CSF更強，維持的時間更長〔10〕。Kubo等〔11〕在淋巴瘤患者化療后的骨髓抑制研究中發現，單次注射PEG-rhG-CSF療效并不差于多次注射rhG-CSF，且減少住院時間，提高患者生活質量。Pinto等〔12〕的Meta分析結果顯示，PEG-rhG-CSF預防化療后FN的有效性優于常規rhG-CSF。PEG-rhG-CSF每個化療周期只需使用一次，注射后如仍出現較嚴重骨髓抑制時補充短效G-CSF的時間也較短，易為患者接受。

在安全性方面，兩組未出現明顯影響生活質量的不良反應，常見的不良反應為骨關節酸痛，經非甾體類抗炎藥物使用后癥狀均明顯減輕，未見明顯后遺癥，另一常見不良反應為乏力，休息后均可緩解。與Pawloski等〔13〕研究結果一致。

綜上，PEG-rhG-CSF用于老年淋巴瘤患者化療中，比傳統rhG-CSF臨床應用更加方便、穩定、高效；臨床療效肯定，可持續有效升高中性粒細胞絕對值，提高化療耐受性，增強患者治療信心，減少住院時間及多次給藥帶來的痛苦，提高了患者依從性〔11〕。