聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防老年惡性B細(xì)胞淋巴瘤化療后中性粒細(xì)胞減少癥的臨床觀察

王海英 劉瑩 胡盼 李佳睿

(1鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008;吉林大學(xué)第一醫(yī)院 2檢驗科；3介入治療科)

近年來，隨著人口老齡化加劇，老年人免疫功能減退和環(huán)境因素等使得老年惡性淋巴瘤的比例不斷增高。惡性淋巴瘤已成為60歲以上老年人最常見的淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤之一〔1〕。其近期有效率與遠(yuǎn)期生存密切相關(guān)，而足量化療是保證其近期有效率的關(guān)鍵〔2〕。中性粒細(xì)胞減少(ANC)伴發(fā)熱(FN)是老年淋巴瘤患者化療中最常見的并發(fā)癥，會引起免疫功能下降，F(xiàn)N更易出現(xiàn)復(fù)雜感染、延長住院時間、甚至引發(fā)死亡〔2〕。早期使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)預(yù)防ANC已成為老年惡性淋巴瘤化療的重要環(huán)節(jié)，由于其半衰期短，需每日給藥，患者常很難堅持或遺漏治療〔3，4〕。聚乙二醇化(PEG-)-rhG-CSF是rhG-CSF經(jīng)PEG-修飾后的長效劑型，每個周期僅需用藥一次即可有效預(yù)防ANC發(fā)生，提高了患者的依從性及治療安全性〔5〕。PEG-rhG-CSF在各種腫瘤中均開始應(yīng)用，但在老年惡性淋巴瘤化療中應(yīng)用情況尚無報道。本研究對比老年B細(xì)胞淋巴瘤患者分別給予PEG-rhG-CSF和rhG-CSF治療的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2014年1月至2018年10月河南省腫瘤醫(yī)院65例使用利妥昔單抗(美羅華)+環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松(RCHOP)方案化療的老年B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行回顧性分析。患者均經(jīng)病理組織確診，KPS評分均>60分，患者或家屬簽署治療同意書。男性34例，女性31例；年齡60～77歲，中位年齡67歲。實(shí)驗組35例，男20例，女15例；年齡60～77(平均65)歲；對照組30例，男14例，女16例；年齡60～75(平均67歲)。兩組年齡、性別無顯著差異。

1.2研究藥物 實(shí)驗組:PEG-rhG-CSF(新瑞白，齊魯制藥有限公司)，規(guī)格:1.35 × 108IU(3.0 mg)/1.0 ml(安瓿);對照組:rhG-CSF(瑞白，齊魯制藥有限公司)，規(guī)格:150 μg/0.5 ml。用法:于化療結(jié)束24 h給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg或6 mg皮下注射(患者體重≥45 kg者每個化療周期每次給予6 mg，<45 kg者每次給予3 mg)；化療結(jié)束24 h開始每日給予rhG-CSF 5 μg/kg 1 次皮下注射,直至外周血ANC降至最低值后，連續(xù)兩次≥5.0×109/L或1次≥10.0×109/L，或持續(xù)皮下注射14 d。

1.3觀察指標(biāo) 接受兩個周期化療后的指標(biāo)：(1)每次化療后白細(xì)胞降低的發(fā)生率；(2)Ⅲ度以上ANC發(fā)生率;(3)FN發(fā)生率;(3)再次住院率;(4)抗生素使用率;(5)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率〔6〕。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料的比較 實(shí)驗組白細(xì)胞降低的發(fā)生率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，Ⅲ度以上ANC減少發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。實(shí)驗組FN發(fā)生率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，兩組均無FN導(dǎo)致死亡的病例。實(shí)驗組再次住院率、抗菌藥物使用率低于對照組，但差異不顯著(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

2.2兩組對化療的影響 實(shí)驗組1例化療期間出現(xiàn)FN伴肺炎，予對癥處理后好轉(zhuǎn)，減低劑量，順利完成接下來的化療周期數(shù)。對照組3例化療期間出現(xiàn)FN伴肺炎，予對癥處理后好轉(zhuǎn)，減低劑量，順利完成接下來的化療周期數(shù)。

2.3不良反應(yīng) 兩組無消化道反應(yīng)，未見心、肝、腎功能損傷。兩組使用升白針后的不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且經(jīng)對癥處理后均明顯緩解，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討 論

老年惡性淋巴瘤患者常一般狀態(tài)差，基礎(chǔ)疾病多，臟器功能減退，骨髓再生功能低下〔7〕。化療中易發(fā)生FN，更易出現(xiàn)感染、延長住院時間，同時還可以導(dǎo)致化療藥物劑量降低或化療周期延遲，使患者不能夠接受足量、足療程的化療，從而降低化療效果以致失去治愈的機(jī)會,其預(yù)后比非老年患者差〔8〕。因此，預(yù)防或治療ANC是保證足劑量化療順利進(jìn)行的根本。研究顯示〔9〕化療后早期預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可使ANC發(fā)病率降低94%，減少80%靜脈抗感染藥物的使用，并降低住院率，提高患者的生活質(zhì)量。PEG-rhG-CSF較傳統(tǒng)rhG-CSF半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩(wěn)定。由于分子量大，藥物的生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體〔9〕。臨床研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥后可升高中性粒細(xì)胞絕對值，且效果比多次給予傳統(tǒng)rhG-CSF更強(qiáng)，維持的時間更長〔10〕。Kubo等〔11〕在淋巴瘤患者化療后的骨髓抑制研究中發(fā)現(xiàn)，單次注射PEG-rhG-CSF療效并不差于多次注射rhG-CSF，且減少住院時間，提高患者生活質(zhì)量。Pinto等〔12〕的Meta分析結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后FN的有效性優(yōu)于常規(guī)rhG-CSF。PEG-rhG-CSF每個化療周期只需使用一次，注射后如仍出現(xiàn)較嚴(yán)重骨髓抑制時補(bǔ)充短效G-CSF的時間也較短，易為患者接受。

在安全性方面，兩組未出現(xiàn)明顯影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為骨關(guān)節(jié)酸痛，經(jīng)非甾體類抗炎藥物使用后癥狀均明顯減輕，未見明顯后遺癥，另一常見不良反應(yīng)為乏力，休息后均可緩解。與Pawloski等〔13〕研究結(jié)果一致。

綜上，PEG-rhG-CSF用于老年淋巴瘤患者化療中，比傳統(tǒng)rhG-CSF臨床應(yīng)用更加方便、穩(wěn)定、高效；臨床療效肯定，可持續(xù)有效升高中性粒細(xì)胞絕對值，提高化療耐受性，增強(qiáng)患者治療信心，減少住院時間及多次給藥帶來的痛苦，提高了患者依從性〔11〕。