老年2型糖尿病合并結直腸癌患者炎癥反應和凝血纖溶功能變化

朱偉強 孫華新 祁娜 張亨林

(1昆山市第二人民醫院肛腸科，江蘇 昆山 215300；2上海復旦大學附屬腫瘤醫院昆山分中心腫瘤外科)

2型糖尿病(T2DM)和結直腸癌(CRC)近年發生率均呈升高趨勢，對人類健康造成嚴重威脅。2型DM處于一種慢性炎癥狀態〔1〕；炎癥中惡性腫瘤的發生中也發揮重要作用，炎癥反應可刺激CRC細胞生長和增殖，從而促進CRC的發生發展〔2〕。T2DM患者各種凝血酶、纖維蛋白原(Fbg)等顯著升高，處于高凝狀態〔3,4〕。近年研究發現CRC也處于高凝狀態，且血液高凝狀態與CRC患者的臨床分期、轉移關系密切〔5,6〕。本文對老年T2DM合并CRC患者炎癥反應和凝血纖溶功能進行研究，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇昆山市第二人民醫院肛腸科2013年1月至2017年12月老年T2DM合并CRC患者80例作為DM+CRC組，同期老年無糖尿病(DM)的CRC患者80例作為CRC組，老年健康體檢者80例作為C組。研究經倫理委員會審批后進行。三組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，CRC組和DM+CRC組腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤臨床分期、腫瘤分化程度、淋巴結轉移差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

納入標準：年齡60歲以上，資料完整，CRC經病理證實，且為首診患者、未進行放化療等治療，簽署知情同意書。排除標準：1型DM者，DM家族史者，家族性易栓癥、潰瘍病史者、嚴重外傷史、血栓等高凝狀態疾病者，感染性或炎癥性疾病者，免疫系統疾病者，其他惡性腫瘤者，近期服用抗凝藥物者，免疫制劑及抗菌藥物者，家族性腺瘤性息肉病者，結直腸多發性息肉者，拒絕參與者。

表1 三組一般資料比較

1.2研究方法 血清白細胞介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平測定：CRC組和DM+CRC組患者采集術前外周靜脈血、C組采集體檢當天外周靜脈血，離心(3 000 r/min)留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清IL-6、IL-10、TNF-α水平(試劑盒購自美國BD公司)。

凝血和纖溶指標測定：留取CRC組和DM+CRC組患者采集術前外周靜脈血、C組采集體檢當天外周靜脈血，送昆山市第二人民醫院檢驗科測定凝血指標凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fbg)和纖溶指標纖溶酶原激活抑制物(PAI)-1、D二聚體(D-D)。

1.3統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行方差分析、t及χ2檢驗，相關性采用Spearman分析。

2 結 果

2.1各組炎性細胞因子水平比較 三組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中CRC組和DM+CRC組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著高于C組(P<0.05)，DM+CRC組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著高于CRC組(P<0.05)。見表2。

表2 各組炎性細胞因子水平比較

與C組比較：1)P<0.05;與CRC組比較：2)P<0.05，下表同

2.2三組凝血和纖溶功能比較 三組PT、APTT、PAI-1差異無統計學意義(P>0.05)，三組Fbg、D-D差異有統計學意義(P<0.05)，其中CRC組和DM+CRC組Fbg、D-D高于C組(P<0.05)，DM+CRC組Fbg、D-D高于CRC組(P<0.05)。見表3。

2.3CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與Fbg、D-D相關性 CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與Fbg呈正相關(P<0.05)，與D-D無相關性(P>0.05)。見表4。

表3 三組凝血和纖溶功能比較

表4 CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與Fbg、D-D的相關性

3 討 論

T2DM患者機體存在慢性炎癥狀態，高血糖可單獨或者和IL-6、TNF-α等一起激活核因子-κB，核因子-κB進一步觸及IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子的產生和釋放，故T2DM患者血清IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子水平升高〔7～9〕。炎癥和惡性腫瘤的發生發展關系也比較密切，惡性腫瘤患者多數存在免疫功能異常〔10〕。IL-6、TNF-α為Th2細胞分泌的炎性細胞因子，具有促炎作用；IL-10為Th1細胞分泌抗炎因子。在CRC患者中，Th1/Th2免疫反應平衡失調，向Th2方向漂移，血清IL-6、TNF-α水平升高〔11，12〕。IL-10為重要的免疫調節因子，IL-10對促炎因子有抑制作用，故具有抗炎作用；IL-10可與IL-10受體結合發揮抑制上皮細胞生長及抑制血管生成的作用；IL-10還可刺激惡性腫瘤細胞增殖，抑制惡性腫瘤細胞凋亡。本研究表明T2DM可促進CRC患者機體炎癥狀態更顯著。

T2DM患者機體處于高凝狀態，Fbg、D-D等水平升高〔13〕。如曲歌樂等〔14〕研究發現T2DM患者Fbg、D-D水平升高，機體存在凝血纖溶異常。多數惡性腫瘤患者也存在凝血纖溶功能異常。Fbg為一種多功能蛋白質，可影響多種細胞過程，在惡性腫瘤形成階段，Fbg為細胞外基質支架，連接腫瘤細胞和生長因子，調節腫瘤惡性轉化和侵入；惡性腫瘤細胞和成纖維細胞生長因子結合可釋放Fbg，惡性腫瘤細胞還可將Fbg和蛋白膠黏劑釋放入細胞外基質中，促進細胞黏附，促進血管生長過程，從而促進惡性腫瘤細胞生長〔15〕。D-D為機體纖溶亢進和高凝狀態的主要分子標志物，其水平升高可反映繼發性纖溶活性增加。惡性腫瘤患者血清D-D水平升高，其原因可能為惡性腫瘤細胞的纖維蛋白溶酶激酶活性較高，激活纖溶酶，從而誘發纖維蛋白溶解，引起D-D水平升高；惡性腫瘤細胞可導致大量尿激酶型纖維蛋白原激活物分泌，導致纖維蛋白溶解，從而引起血清D-D水平升高〔16，17〕。故惡性腫瘤患者凝血纖溶功能異常主要表現為Fbg、D-D水平升高。本研究表明T2DM可促進CRC患者機體高凝狀態的發展。

炎癥因子和高凝狀態關系密切，炎癥細胞因子為導致凝血激活的重要因素之一，研究發現IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子在凝血激活和生理性抗凝的調節中發揮重要作用〔18〕。炎癥可刺激惡性腫瘤細胞、血管內皮細胞、單核細胞等表達組織因子，組織因子的高表達可啟動外源性凝血途徑級聯反應，從而導致凝血的發生。在炎癥反應存在時，抗凝血酶的合成和分泌受損；促炎因子還可抑制黏多糖的合成和釋放，從而影響抗凝血酶的活性；促炎因子還可通過組織因子途徑抑制物途徑影響凝血功能〔19〕。本研究表明CRC+DM患者機體炎癥反應和凝血功能之間關系密切，炎癥反應可促進凝血的發生。

綜上所述，老年DM促進CRC患者機體炎癥狀態和高凝狀態的發展，炎癥因子可增加凝血的激活，故對老年CRC+DM患者應主要血清炎癥因子和凝血抗凝狀態檢測，必要時給予相應的抗凝等治療，以降低血栓等并發癥的發生。