嚴格控制飲食中維生素K攝入量對應用華法林治療急性肺栓塞患者的療效

任建國 孫玉景 陳照家 王耀勇

(1山西醫科大學，山西 太原 030001；2山西省汾陽醫院呼吸與危重癥醫學科)

近年來，急性肺栓塞(APE)已成為心肺血管疾病死亡的第三大原因〔1〕。2007～2016年我國肺栓塞(PE)住院率從1.2/10萬人增加到7.1/10萬人〔2〕。下肢深靜脈血栓形成(DVT)是引發肺血栓栓塞癥(PTE)的最主要危險因素。PTE為APE的最常見類型，通常所指APE即PTE〔3〕。抗凝治療是APE的最重要治療方法，以傳統口服抗凝藥華法林最為常用。華法林治療期間，不同個體達到相同的療效劑量差異大，劑量過高易引起出血，劑量過低可使治療不達標且增加血栓復發風險〔3〕，故臨床上通過監測血漿國際標準化比值(INR)來調整華法林的劑量。華法林為維生素K(V-K)拮抗劑，通過作用于依賴V-K的凝血因子發揮抗凝作用。人體V-K來源分為內源性和外源性，內源性主要來源于微生物代謝產生的V-K2，外源性主要來源于日常飲食中的V-K1，約占90%〔4〕。有學者嘗試增加或限制外源性V-K的攝入量，但都沒有取得很好的效果〔5,6〕。應用華法林抗凝時，一般會給予傳統的飲食健康教育，但嚴格控制飲食未有相關報道。本文嘗試通過嚴格控制APE患者日常飲食中V-K的攝入量來穩定體內V-K的含量，以達到華法林抗凝療效并降低不良反應發生率。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2017年8月至2018年8月于山西省汾陽醫院經肺動脈血管造影確診的適用于抗凝治療的中低危成年APE患者40例，隨機分為觀察組和對照組。納入標準：①年齡≥18歲；②診斷標準及危險分層嚴格按照APE診斷與治療中國專家共識(2015)所制定的標準。排除標準：①經常規劑量華法林(3 mg)起始治療1 w以上INR不達標者；②影響華法林作用者；③影響V-K吸收者；④服用可能會影響華法林療效及V-K攝取的保健品者；⑤依從性差，不能配合檢查者。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者家屬均自愿簽署相關知情同意書。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2研究方法 記錄入選患者主要癥狀、體征、年齡、性別、身高、體重、伴隨主要疾病及用藥史。均于啟動抗凝治療前采集靜脈血，檢測N-端前腦鈉肽、INR、D-二聚體等指標。N-端前腦鈉肽檢測用電化學發光法，INR檢測用凝固法，D-二聚體檢測用膠乳免疫比濁法，試劑盒均來自希森美康生物科技(無錫)有限公司。起始抗凝治療為給予腸道外抗凝劑聯合華法林口服3 mg/d，待INR達標(2.0～3.0)后改為口服當前劑量華法林每日序貫，根據每周復查INR值決定是否調整華法林劑量，抗凝治療時程為INR首次達標后3個月。抗凝治療3個月內比較兩組INR達標率(每周測試1次，以人次計算)、不良反應發生率，3個月后復查肺動脈血管造影，比較兩組肺動脈血栓清除率。如抗凝治療期間患者有不良反發生應給予相應處理，有嚴重不良反應(如二次PE、死亡)發生者則退出本研究。

1.3飲食控制方案 參照國內外膳食中V-K含量〔7～9〕，觀察組根據自己的不同飲食習慣，調整食物搭配，成年男性、女性患者V-K的攝入量嚴格控制在120 μg/d和90 μg/d〔10〕。對照組給予傳統的飲食健康教育。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組INR達標率比較 對照組2例出現嚴重不良反應退出本研究。觀察組INR達標率(209次/240次，87.08%)明顯高于對照組(167次/216次,77.31%,P=0.006)。

2.2兩組不良反應比較 抗凝治療期間，觀察組發生口腔黏膜出血1例、眼底出血1例，對照組發生口腔黏膜出血3例、鼻腔少量出血1例、牙齦出血2例，二次PE 1例、腦出血(死亡)1例。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組(10% vs 40%，P=0.028)。

2.3兩組肺動脈血栓清除率比較 觀察組肺動脈血栓清除率〔20例(100.00%)〕明顯高于對照組〔14例(77.78%)，P=0.026〕。

3 討 論

目前，臨床上APE的治療方法主要有溶栓治療、外科血栓清除術、經皮導管介入治療、靜脈濾器及抗凝治療等〔3〕。可疑或已確診的APE患者常根據簡化版PE嚴重指數進行危險分層〔3〕，高危患者首選溶栓治療，后續給予抗凝藥物續灌，中低危險患者首選抗凝治療。根據給藥途徑的不同可分為腸道內和腸道外抗凝藥物，急性期常兩種藥物聯合應用，鞏固期以腸道內抗凝藥物為主。腸道內抗凝藥物主要為V-K拮抗劑(如華法林)和新型口服抗凝藥(如利伐沙班)。

隨著新型口服抗凝藥的臨床應用，其雖起效快、藥物之間相互作用少、不良事件(如出血)發生率低，但由于其價格昂貴，特別國內尚無特異性拮抗劑，使其應用受到限制。目前，國內外仍以華法林最為常用。華法林通過抑制依賴V-K凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成達到抗凝目的。其治療窗窄、變異性大，且受遺傳、飲食、疾病、藥物等影響。有研究顯示，維持最佳抗凝效果的華法林劑量差異可高達10～20倍〔11〕。對于APE患者，需規律監測INR，INR的目標范圍是2.0～3.0，INR低于2.0抗凝效果不佳，大于3.0則出血風險加大，特別是服用華法林的老年患者，具有較高的出血風險〔12，13〕，其中受益者不到一半〔11〕。

人體內源性V-K含量比較穩定，外源性V-K含量易受飲食影響〔8,12〕。而飲食中V-K攝入量的變化會影響華法林的抗凝作用，增加V-K的攝入量易導致華法林敏感性降低，減少又會導致抗凝治療的不穩定性，增加不良反應發生率〔14～16〕。無論是限制還是增加飲食中V-K的攝入量，都沒有從根本上控制人體V-K含量的穩定，沒能取得很好的抗凝效果，從而增加患者出血及再栓塞風險。

由于患者生活地區的差異，同類食物中V-K含量也可能存在差異。無論是參照歐美〔6，7〕還是國內〔9〕V-K食物量表，本文通過嚴格控制患者飲食中V-K的攝入量較傳統的飲食健康教育取得了更好的效果，進一步檢測患者血漿中V-K的含量具有重要意義。

華法林不僅用于APE，還是靜脈血栓栓塞性疾病、心房顫動血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內血栓形成等需要長期抗凝治療的最常用藥物。指導服用華法林的患者根據自己的不同飲食習慣，嚴格控制飲食中V-K的攝入量，避免攝入V-K的廣泛變化，從而穩定血漿中V-K的含量，可能是提高抗凝療效并降低不良反應的一種重要措施。本研究為服用華法林患者嚴格控制飲食提供了重要的基礎研究數據。