瑞替普酶聯合低分子肝素鈉在急性中危肺栓塞治療中的應用

張超 劉冬梅

(1河北省滄州中西醫結合醫院，河北 滄州 061001；2河北省滄州醫學高等專科學校)

急性中危肺栓塞指的是存在右心功能障礙和(或)心肌損傷但血流動力學穩定的患者，其短期死亡率為3%～15%〔1〕。消除血栓，緩解臨床癥狀，穩定心肺功能，改善預后是其治療的關鍵〔2〕。抗凝治療是其主要治療方法。但單純抗凝治療不能直接溶解血栓，不能完全消除血栓帶來的影響，且治療后仍有較高的復發率〔3〕。最新指南指出血流動力學穩定但超聲心動圖檢查顯示右室壁運動障礙或右室擴大的急性中危肺栓塞患者可應用溶栓治療〔4〕。溶栓治療可短時間內溶解血栓，降低肺動脈壓，改善右心功能，但出血風險較高，因此存在爭議〔5〕。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，治療心肌梗死的療效已得到確認，但應用于急性中危肺栓塞的治療，國內外報道罕見。本研究旨在觀察瑞替普酶聯合低分子肝素鈉治療急性中危肺栓塞近期的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2016年10月至2018年9月河北省滄州中西醫結合醫院收治的急性中危肺栓塞患者80例。患者數據完整并且符合2015年《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識》中的診斷標準之一〔6〕：(1)核素肺通氣 /灌注掃描結果高度可疑者；(2)螺旋CT/電子束CT或磁共振檢查發現肺動脈內血栓直接證據；(3)肺動脈造影檢查陽性，且有右心功能障礙和(或)心肌損傷，但無血流動力學紊亂〔即體循環動脈收縮壓(SBP)下降≥40 mmHg超過15 min或SBP<90 mmHg超過15 min，伴有終末器官灌注不足或需要使用升壓藥物〕。排除標準：排除了慢性阻塞性肺疾病、肺間質疾病、先天性心臟病、影響右心負荷的原發或繼發心血管疾病等病例。患者均無溶栓及抗凝禁忌證。按隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各40例。對照組男27例，女13例，年齡(59.1±14.3)歲，病程(3.1±1.7)d，體重指數(BMI)(25.7±4.1)kg/m2，收縮壓(109.1±10.7)mmHg，心率(106.7±8.4)次/min，呼吸(20.7±2.1)次/min。其中高血壓14例，糖尿病1例，冠心病5例，慢性阻塞性肺疾病6例，下肢靜脈血栓20例，既往靜脈栓塞史4例。觀察組男29例，女11例，年齡(57.8±12.5)歲，病程(3.4±1.3)d，BMI(27.1±3.9)kg/m2，收縮壓(111.7±9.1)mmHg，心率(105.1±9.1)次/min，呼吸(21.1±2.7)次/min。其中高血壓16例，糖尿病2例，冠心病6例，慢性阻塞性肺疾病4例，下肢靜脈血栓22例，既往靜脈栓塞史5例。兩組患者年齡、性別、BMI等一般臨床資料比較無統計學差異。本研究經過倫理委員會批準，受試者均自愿參加本研究，并簽署知情書。

1.2治療方法 兩組患者均給予吸氧、維持水、電解質、酸堿平衡、鎮痛、止咳等常規治療。觀察組患者給予瑞替普酶(瑞通立，注射用瑞替普酶，18 mg/支，山東阿華生物藥業有限公司)18 mg溶于10 ml生理鹽水，靜推不少于2 min。低分子肝素鈉(克賽，賽諾菲藥業有限公司)0.1 mg/(kg·d)皮下注射，1次/12 h，華法林起使用量2.5 mg口服，1次/d，與低分子肝素重疊5～7 d，然后根據國際化標準值(INR)調整劑量，使INR維持在2.0～3.0。對照組采用低分子肝素鈉序貫華法林抗凝治療，用法同觀察組，兩組患者觀察隨訪90 d。

1.3觀察指標

1.3.1臨床表現評分 對患者的臨床癥狀及體征(呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥、咳嗽、胸悶、心悸、頭暈、呼吸>20次/min、心率>100次/min、肺部啰音)進行評估，每項存在，計1分；不存在，計0分。計算每位患者所有臨床癥狀及體征積分總和。

1.3.2實驗室檢查 所有入選患者治療前及治療后24 h采用酶聯免疫吸附試驗測定血清腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白(cTn)I水平。其中BNP參考值為0～100 pg/ml，cTnI參考值為0～0.4 ng/ml。

1.3.3超聲心動圖檢查 通過超聲心動圖評估右心功能，有下列任何1項者即診斷右心功能障礙：①室間隔異常運動；②右心室擴張〔舒張末期右心室與左心室橫徑比(RV/LV)>0.9或舒張末期直徑>30 mm〕；③右心室運動不良；④肺動脈收縮壓(PASP)>30 mmHg。記錄兩組患者平均住院時間。

1.3.4不良事件的發生率 從住院治療開始隨訪至治療后90 d，比較兩組患者死亡、血流動力學紊亂，肺栓塞復發等不良事件的發生率，評估瑞替普酶的有效性。

1.3.5主要出血事件的發生率 根據心肌梗死溶栓治療(TIMI)出血分級標準〔7〕，重度出血包括顱內出血、心臟壓塞、大器官自發出血，血紅蛋白降低>50 g/L；輕度出血包括自發血尿，嘔血，可察覺出血，血紅蛋白降低>30 g/L；不明顯出血：血液丟失未達到以上標準。比較兩組患者在治療過程中出現的主要出血事件，評估瑞替普酶的安全性。

1.4統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床表現評分及平均住院時間比較 治療前，兩組的臨床表現評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組臨床表現評分較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)。平均住院時間觀察組與對照組相比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床表現評分及平均住院時間比較

與同組治療前比較:1)P<0.05，與對照組比較:2)P<0.05；表2同

2.2兩組血BNP、cTnI水平及右心功能比較 治療前，兩組BNP、cTnI、RV/LV、PASP差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組BNP、cTnI、RV/LV、PASP較治療前明顯下降(P<0.05)，且明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清BNP、cTnI水平及右心功能比較

2.3兩組不良事件及出血事件的比較 隨訪至90 d時，兩組患者均無死亡，對照組患者有6例(15.0%)發生血流動力學紊亂，5例(12.5%)肺栓塞復發；觀察組患者無血流動力學紊亂，1例(2.5%)肺栓塞復發。對照組患者血流動力學紊亂發生率顯著高于觀察組(P<0.05)。兩組患者均無重度出血，觀察組患者輕度出血4例(10.0%，均為消化道出血)，不明顯出血8例(20.0%；鼻出血2例，牙齦出血3例，皮下瘀斑1例，穿刺點出血2例)；對照組患者輕度出血2例(5.0%；均為消化道出血)，不明顯出血2例(5.0%；牙齦出血2例)；觀察組患者不明顯出血發生率顯著高于對照組(P<0.05)。出血患者經保守治療及調整藥物劑量后繼續治療，隨訪中未再出現上述癥狀。

3 討 論

急性肺栓塞是一種嚴重威脅人類生命的疾病，有著顯著的發病率和死亡率〔8〕。ESC指南〔9〕指出，一旦確診并且患者沒有任何禁忌證，就應皮下注射低分子肝素抗凝治療。肝素是一種抗凝血劑，其功能是通過抗凝血酶依賴性機制使凝血酶和活化因子X失活。除抗凝治療外，還可以使用纖維蛋白溶解劑，但這并不是所有肺栓塞患者的標準治療方法。纖維蛋白溶解劑是將患者的天然循環纖溶酶原轉化為纖溶酶的酶，它由組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶組成。組織纖溶酶原激活劑包括阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶等藥物。雖然肝素導致血栓大小被動減少，但血栓溶解劑促進纖維蛋白分子的水解〔10〕。有證據表明，在某些情況下，抗凝治療與溶栓治療相結合可以改善患者的預后〔11〕。本研究中，觀察組患者應用瑞替普酶治療24 h后臨床癥狀迅速改善，PASP、RV/LV、BNP及cTnI水平明顯下降，平均住院時間縮短，與對照組相比有明顯差異。說明溶栓治療起效快，近期療效顯著。本研究結果表明溶栓治療可以在短時間內溶解血栓，快速緩解癥狀。包括：減輕胸痛和呼吸困難，維持血流動力學穩定，避免了機械通氣和升壓藥物的使用，并降低肺動脈壓，改善右心功能，增加運動耐力，提高生存質量〔12〕。持續性右心功能障礙與不良預后密切有關，與單獨抗凝治療相比，接受溶栓治療的急性中危肺栓塞患者在6個月的隨訪評估中右心功能障礙得到顯著改善〔2〕。因此，從長遠來看，通過溶栓治療可以降低臨床惡化的風險。

瑞替普酶是第三代溶栓藥物，血漿半衰期較阿替普酶明顯延長，給藥方便，具有溶栓作用強，起效快，再通率高及不良反應少等特點〔13〕。目前廣泛應用于急性心肌梗死的治療。靜脈注射瑞替普酶治療急性肺栓塞，國內報道較少，尚無統一方法。研究數據顯示，與全劑量溶栓相比，應用低劑量溶栓藥物其出血并發癥要少得多，但效果相同〔14〕。本研究中觀察組病人使用18 mg瑞替普酶靜脈溶栓治療，隨訪至90 d時，兩組患者均無重度出血，輕度出血無統計學差異，但觀察組不明顯出血事件增加，經保守治療后好轉。說明安全性良好。Chen等〔15〕研究發現急性中危肺栓塞患者溶栓治療與抗凝治療相比，重度出血無統計學意義，但非重度出血顯著增加。ESC指南〔9〕指出，溶栓治療可以考慮用于具有不良預后證據且可接受低出血并發癥風險的急性中危肺栓塞患者。因此，急性中危肺栓塞患者溶栓治療前應通過超聲心動圖和心肌標志物(BNP、cTnI)評估右心功能和心肌損傷，進一步危險分層和評估出血風險具有重要的臨床意義〔6〕。出血是溶栓治療的主要并發癥，無論是致命的還是輕微的。然而，避免這種結果的關鍵是使用較低劑量的溶栓劑，因其不會增加重度出血的風險，即使輕微出血增加，也是安全可控的〔5〕。

Sinha等〔16〕研究發現溶栓治療可以迅速溶解血栓，改善血流動力學參數，恢復肺組織灌注，逆轉右心功能障礙，增加肺毛細血管血容量及降低復發率，但死亡率沒有顯著差異。在本研究中，溶栓的療效主要是通過降低肺動脈壓力和改善右心功能來預防血流動力學紊亂，通過患者癥狀的快速緩解也間接證明了這一點。如果急性中危肺栓塞患者在發生血流動力學紊亂時沒有得到嚴密的監測和及時的治療，則預后會更差。因此，及時開始標準化的低劑量溶栓治療，而不是等待出現血流動力學紊亂時再補救性溶栓治療，則不良事件的風險將大大降低。

綜上所述，瑞替普酶聯合低分子肝素鈉治療急性中危肺栓塞安全，有效，能夠減少復發，縮短住院時間。但是本研究隨訪時間較短，且樣本量較少，應關注患者遠期預后，并應進一步研究確定瑞替普酶治療急性中危肺栓塞的最佳安全劑量。