腸道菌群調節機制與肥胖治療研究進展

黃楠，任錫凱，蘇苗賞

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

肥胖是一種慢性代謝紊亂性疾病，一般認為是由于能量攝入和消耗失衡引起，且與遺傳和環境因素相關。環境因素，包括高脂飲食和久坐的生活方式，導致肥胖及其相關代謝紊亂的發病率急劇上升[1]。肥胖發病率的變化存在可預測的“肥胖過渡（the obesity transition）”模式，包含4 個階段：第一階段，肥胖患病率女性高于男性，社會經濟地位高的高于社會經濟地位低的，成人高于兒童；第二階段，成人患病率大幅增加，兒童增加幅度較小，性別差距縮小；第3階段，社會經濟地位較低的人群肥胖患病率超過社會經濟地位較高的人群，在社會經濟地位較高的婦女和兒童中，患病率可達到高峰；第四階段，肥胖患病率下降。我國目前處于第二階段。按此預測模式，將來我國可能面對兒童肥胖發病率的增加，這將嚴重影響整個社會的健康狀況[2]。由于肥胖的形成因素復雜，目前仍缺少普遍有效的防治手段，通過減少能量攝入，增加能量消耗的行為干預，通常長期效果不佳，容易出現反彈。

人類和微生物有著錯綜復雜的共生關系。胎兒腸道在母體內時是無菌狀態，在出生后腸道菌群開始建立。成熟的人類腸道菌群具有巨大的潛在代謝能力，擁有綜合生化能力，是“一個被遺忘的器官”。健康的腸道菌群可通過分泌各種酶來參與食物的消化吸收，通過消化一些多糖來參與代謝，也參與腸黏膜屏障的形成，阻止某些致病菌的侵入，并且通過介導維生素合成、膽鹽代謝和異物降解，參與人體的免疫調節作用[3]。同時腸道菌群的免疫機制非常的龐大且復雜，具有極大的可能性及可塑性。因此如何利用腸道菌群來治療肥胖已經成為近年來的研究熱點。本研究對腸道菌群與肥胖的關系及其防治研究進展進行總結，并對腸道菌群制劑的應用前景進行展望。

1 腸道菌群與肥胖發病的關系

近年來研究發現，腸道菌群失調可促進人體的肥胖和II型糖尿病的發生[4]。研究表明，腸道菌群在人體內參與控制體質量和能量平衡[5]，腸道菌群的改變會影響機體的能量攝入和代謝情況從而改變機體表型。將肥胖小鼠或人糞便微生物移植給無菌小鼠，均可使無菌小鼠能量攝入增加從而出現肥胖表型[6-7]。研究發現，肥胖人群中擬桿菌的相對比例與正常人群相比明顯下降，而厚壁菌的比例增加，并且在兩種低熱量飲食方式實驗中，擬桿菌的相對比例隨著體質量的減少而增加[8]。厚壁菌可將多糖轉換為可吸收的單糖類和短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），產生更多可吸收的能量，導致體質量增加和肥胖[9]。利用宏基因組學對123例非肥胖和169例肥胖人群的腸道菌群進行基因圖譜分析，發現肥胖者菌群豐度明顯降低，并伴有胰島素抵抗、血脂異常以及炎癥表型[10]。綜合以上研究結果，與正常人群相比，肥胖患者腸道菌群多樣性和擬桿菌門/厚壁菌門比值有所降低。此外，腸道菌群的產物和代謝物還可作用于遠端器官影響肥胖相關病理生理過程：脂多糖（LPS）和SCFA作用于脂肪組織，LPS、膽汁酸、SCFA、乙醇、膽堿等作用于肝臟，菌群產生的活性物質經腸-腦軸作用于大腦。菌群可能通過影響熱量的吸收等方式影響肥胖，肥胖也可能反過來影響腸道菌群的組成。因此腸道菌群在肥胖的發生發展中起到了重要作用。

2 肥胖干預治療對腸道菌群的影響

當前肥胖的治療方法主要為通過飲食干預、有氧運動、藥物或手術降低熱量攝入及阻礙熱量吸收。這些常用的治療肥胖方法均對腸道菌群有所影響。

2.1 飲食干預 飲食干預就是限制飲食提供能量，但會給予充足的必需氨基酸、維生素、礦物質等營養素，總體使攝入能量小于消耗能量，從而達到治療肥胖的效果。飲食干預有多種方法，比如極低熱量飲食（very low calorie diets，VLCD）、低碳水化合物飲食（low carbohydrate diets，LCH）和高蛋白飲食（high protein diets，HPD）療法，不同方法所限制的營養素不同，但基本目的一致。但由于限制條件不同，對腸道菌群的影響也有差別，同時各自也對人體代謝有不同的影響。飲食在塑造腸道菌群的組成和功能方面起著重要作用，短期的飲食改變就能使其產生巨大改變[11]。在人體內，只有10%的細胞和不到1%的基因是人類的，其余的來自胃腸道的數萬億微生物?？焖俜e累的元基因組數據表明，改變食物攝入，特別是蛋白質和不溶性纖維，對腸道微生物結構、功能和調節多種炎癥和代謝途徑的因素的分泌產生迅速而深遠的影響[11-14]。飲食不僅影響腸道細菌的相對數量和絕對豐度，而且影響腸道細菌的生長動力學；同時飲食來源的抗原和化合物通過影響宿主代謝及其免疫系統，間接影響腸道微生物群。由于肥胖人群差異性，這可能導致了不同的研究結果，所以個性化營養也是一種新興的治療手段[15]。研究發現，喂食高脂肪飲食（high fat diet，HFD）的小鼠與正常喂養的小鼠相比，HFD喂養的小鼠在體質量增加的同時腸道微生物群落也發生明顯改變；HFD可以降低嗜多角桿菌、球狀梭菌、類桿菌、腸桿菌科和雙歧桿菌的含量，并且雙歧桿菌的豐度下降與體質量、脂肪質量、胰島素抵抗和低度炎癥呈負相關[16-17]，推測HFD可能是誘導肥胖的獨立危險因素。日本人食用海藻有助于從海洋微生物到腸道微生物群的基因轉移，使腸道微生物群能夠消化藻類物種[18]，可見飲食中的細菌環境對腸道菌群的塑造也有影響。不僅是單純的對腸道菌群的組成有影響，研究發現飲食與微生物的定植也有關，當喂食低脂肪、高纖維飲食時，從瘦雙胞胎小鼠得到的細菌能有效地定植和改善肥胖小鼠的過量脂肪。而被喂食HFD而低纖維的飲食時，就不會出現這種情況。可見在應用腸道菌群時飲食的控制依舊必不可少[6]。

2.2 有氧運動 運動的減脂作用，由骨骼肌的肌因子促進脂肪褐變引起，褐色脂肪組織的增加可提高產熱[19]。高強度間歇訓練可提高胰島素敏感性，降低總膽固醇和低密度脂蛋白，減少內臟脂肪量[20]，而內臟脂肪被認為是引起肥胖相關疾病的重要因素。但對于有氧運動如何影響腸道菌群仍缺乏足夠的研究。有研究發現中等強度有氧運動干預，可使青年肥胖受試者腸道菌群構成發生改變，其中雙歧桿菌屬、梭菌屬豐度和多樣性顯著增高，瘤胃菌屬顯著降低，這可能與肥胖受試者身體形態的改善密切相關[21]。而另一項研究表明運動對腸道菌群多樣性有益[22]。另外，有研究表明運動的強度也可能與腸道菌群的改變有關：高強度運動提高擬桿菌門/厚壁菌門的比值，而低強度運動增加厚壁菌門的比例[23-24]。但目前對于有氧運動同腸道菌群的相關研究仍有局限性，若能證明其相關性，或許可以此為突破點，解決運動治療肥胖長期效果不佳的問題。

2.3 藥物治療 抗肥胖藥物的研發是在多次失敗中緩慢進步。目前在為肥胖者提供安全和有效治療研究方面仍未取得重大進展。而目前正在臨床應用的治療肥胖藥物中，除兼有減重作用的降糖藥外，其余用于減重的藥物主要從兩個方面入手，一為阻滯消化吸收；一為控制食欲[25]。而關于減重藥物對腸道菌群的影響仍缺少足夠的研究證實，要將這兩者聯系起來，可從代謝或腦-腸軸方面進行深入探討和研究。

2.4 手術治療 手術治療肥胖主要是通過縮小消化道體積來減少能量攝入，包括物理縮小或植入設備，從而達到治療肥胖的作用，如縮胃手術、胃束帶、胃內水球或是縮短小腸、胃旁路手術等。目前已有考慮在手術后應用腸道菌群調節使手術效果更好。最近有一項臨床研究發現，接受非手術型十二指腸空腸曠置術（DJBL）治療后6個月，肥胖和II型糖尿病均得到改善，平均體質量、血紅蛋白A降低，且糞便菌群中小腸細菌的豐度增加，如變形菌門、韋永氏球菌屬，以及與體質量降低相關的兩株乳桿菌，且這一變化可緩解肥胖和II型糖尿病癥狀[26]。進行Roux-en-Y胃旁路術（RYGB）的肥胖小鼠與假手術小鼠相比，不僅體質量減少且腸道菌群也發生改變。將手術小鼠糞菌移植到假手術小鼠體內同樣觀察到體質量降低，盡管未達到手術組水平[27]。接受RYGB手術患者的腸道菌群的結構和功能均發生變化，擬桿菌門比例增加，厚壁菌門和變形菌比例減少[28]。擬桿菌具有碳水化合物發酵、參與多糖代謝、類固醇和膽汁酸代謝的功能，可能對手術效果起到了作用。另外有一項RYGB與袖狀胃切除術（SG）的對比研究發現，RYGB導致厚壁菌門和放線菌增多，擬桿菌門減少，而SG導致擬桿菌增多[29]。同樣是減少熱量攝入的手術，但對腸道菌群產生相反的效果，故減重手術與腸道菌群的關系還需進一步探索，或許飲食是重要的關鍵點。

3 腸道菌群在治療肥胖方面的應用

現在可用于改變腸道菌群的治療方法包括抗生素、飲食、益生菌/益生元[30-32]。盡管抗生素可直接影響腸道菌群的組分，且已有研究證實抗生素抑制腸道微生物可促進腹溝股皮下脂肪組織和生殖腺周圍內臟脂肪組織中米色脂肪的生成，使小鼠在HFD誘導下表現出更好的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，同時減輕脂肪重量和體質量[33]，但仍有許多問題有待解決，比如抗生素的廣譜活性會破壞有益菌并可能破壞機體代謝，所以下文主要介紹益生菌/益生元和糞菌移植兩個方面。

3.1 益生菌/益生元 根據世界衛生組織和聯合國糧食及農業組織的規定，益生菌被定義為活微生物，如果食用量足夠，就會對宿主產生健康影響[34]。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的干預實驗發現，益生菌LG2055具有減少腹部脂肪和降低體質量的作用[35]。將假絲裂桿菌SPM 1204、長芽B.Longum SPM 1205和B.Longum SPM 1207這三種雙歧桿菌菌株組合喂養給肥胖的HFD喂養大鼠，7周后發現，與單純HFD喂養的大鼠比較，其體脂和脂肪積累減少，脂譜和葡萄糖-胰島素穩態均有改善[36]。益生菌的代謝物如由腸道乳酸菌產生的亞油酸代謝物KetoA[10-oxo-12（Z）-十八碳烯酸]，可增加小鼠的能量消耗，從而保護小鼠免受HFD飲食引起的肥胖[37]。從韓國泡菜發酵品中分離到的植物乳桿菌HAC 01可使腸系膜脂肪庫減少，與同樣是乳桿菌的鼠李糖菌（L.rhamnosus GG，LGG）對照，發現兩者對腸道菌群的影響不同，提示了菌株特異性效應，提示在菌株水平對益生菌的功能特異性進行更深入研究的必要性[38]。益生元是一種不可消化的食物成分，選擇性地刺激結腸中已建立的一種或數種細菌的生長和（或）活性，從而改善宿主的健康，從而對宿主產生有益的影響[39]。HFD喂養小鼠補充益生元可控制體質量增加、脂肪細胞增大和肥胖，降低血清和肝膽固醇水平以及胰島素抵抗[40]。健康人群中食用益生元會導致飽腹感，減少能量或食物攝入，以及增加飽腹感肽的水平[41]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，48名超重或肥胖成年人（BMI＞25 kg/m2）服用益生元（寡聚果糖）或安慰劑，每天21 g，為期12周，結果顯示益生元可使體質量減少（1.0±0.4）kg，同時減少胃饑餓素（ghrelin）分泌，增加循環胃腸肽類激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平，減少熱量攝入，降低血糖和胰島素水平[42]。益生元由多種組分構成，以后研究可專注于某種成分對腸道菌群的調節作用，從而做到針對性的利用益生元。

3.2 糞菌移植 近年來，作為醫學領域重要的新技術—糞菌移植技術（fecal microbiota transplantation，FMT）逐步成熟并健全，通過將健康人群糞便中的菌群轉移到患者體內，使患者獲得健康人群的腸道菌群來治療相關的疾病[43]。該技術直接證明了共生微生物對健康和疾病的重大作用，也充分說明了靶向微生物治療疾病的有效性[44]。糞菌移植已用于治療多種胃腸道疾病，如難辨梭狀芽孢桿菌感染和炎性腸病。有研究為2組小鼠分別灌輸來自肥胖（Ob）和正常（Ln）雙胞胎的腸道菌群，發現接受Ob組菌群的小鼠會出現脂肪增加和肥胖的情況，接受Ln組菌群的小鼠則維持正常狀態。由于小鼠有互食糞便的習性，故在同房喂養情況下，肥胖小鼠可食入瘦小鼠的糞菌，觀察到肥胖小鼠恢復正常，證明瘦小鼠的腸道微生物可以主導控制肥胖小鼠的腸道微生物[6]。小鼠互食糞便行為其實就是最古老的糞菌移植方式。盡管我們已經基本確認腸道菌群與代謝綜合征的關系，但糞菌移植應用于肥胖治療還未有重大突破。由于多數腸道微生物無法人工培養，這為該技術的應用造成了障礙。目前在厭氧菌的培養上已有所突破[45]，這促進了糞菌移植進一步的研究和應用。

4 結束語與展望

肥胖是由多因素引起的常見疾病，通常與不良的生活方式有關，目前肥胖治療的方法和療效仍有限。腸道菌群是一個復雜而穩定的系統，相信在未來合理應用腸道菌群治療肥胖將成為全新的治療方法，甚至能制定個體化的治療方案，以破解防治肥胖的全球性健康問題。