不同劑量胰島素治療兒童糖尿病酮癥酸中毒的療效及安全性分析

鄒海英，楊玉，楊利，余珍，張東光

（江西省兒童醫院 內分泌代謝科，江西 南昌 330006）

糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）是以高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質紊亂及代謝性酸中毒為特征的一組癥候群[1]。目前，治療DKA主要通過補充胰島素為主，但其補充胰島素的劑量臨床尚無統一標準[2]。有研究顯示，大量注射胰島素易導致患兒血糖出現變化，從而引發一系列不良反應，不利于后續治療[3]。本研究通過不同劑量胰島素治療兒童DKA，探討其對兒童DKA 的有效性及安全性研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2017年12月江西省兒童醫院收治的DKA 患兒80例（新診斷糖尿病65例，再次入院15例）。納入標準：①采用2009年中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組兒童DKA 診療標準[4]；②患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：①有免疫性疾病和遺傳性家族史；②院前1 個月有抗炎、抗凝等治療史；③有心、肝及腎等嚴重性疾病；④拒絕或終止本研究者。依據隨機數字表法分為標量組和低量組，每組40例。標量組男性18例，女性22例；年齡10 個月～13 歲；體重5.66 ～15.56 kg；糖尿病病 程0.5 ～48.0 個月；血 糖13.21 ～28.34 mmol/L。 低量組男性21例，女性19例；年齡10 個月～13 歲；體重5.35 ～15.45 kg；糖尿病病程0.5 ～48.0 個月；血糖13.23 ～28.45 mmol/L。本研究通過醫院倫理委員會批準。兩組性別、年齡、體重、糖尿病病程、血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患兒治療前給予綜合搶救措施：首次生理鹽水快速補液擴容糾正休克，并在48 h 內均衡補液（總量一般為體重的6.5%）以繼續糾正脫水。每小時測血糖水平，每4 h 進行血氣分析及電解質檢測。補充電解質，治療各種誘因及原發病，在液體治療開始1 ～2 h 后進行胰島素治療，標量組給予0.10 u/（kg·h）胰島素（巴西諾和諾德公司，國藥準字J201001171，3 ml：300 u）治療，低量組給予0.05 u/（kg·h）胰島素治療，血糖降至≤13.8 mmol/l 時使用含葡萄糖的0.9%生理鹽水或0.45%生理鹽水進行補液。

1.3 指標觀察和標準

觀察并記錄所有患兒尿酮體轉陰時間、血糖降低速度，以及治療前后炎癥因子水平、治療療效及并發癥。采用德國西門子公司IMMULITE 1000 血糖檢測儀監測血糖1 次/h，檢測方法為己糖激酶法，葡萄糖測定試劑盒（規格：ADVIA2400）由美國西門子診斷股份有限公司提供。尿酮體轉陰時間為患兒就診到尿酮體轉陰的時間，血糖降低速度=（患兒就診時血糖水平-尿酮體轉陰時間血糖水平）/尿酮體轉陰時間。

炎癥因子水平檢測：所有患者于治療前后抽取上臂靜脈血3 ml 置入無菌試管中，3 000 r/min 離心10 min 分離血清，化學發光法檢測白細胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白細胞介素-12（Interleukin-12,IL-12）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α），試劑盒均購自德國西門子公司。

治療療效[5]：癥狀及體征完全消失，尿酮體連續3 次轉陰，血糖恢復正常，血常規、電解質及血氣分析均正常為痊愈；癥狀及體征改善，尿酮體（+），血糖稍高于正常值，血常規、電解質及血氣分析均好轉為有效；癥狀及體征無改善，各項治療無改善為無效。治療有效率=（痊愈+有效）/總例數×100%。并發癥：低鉀血癥、低血糖、腦水腫。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n =40）

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組尿酮體轉陰時間、血糖降低速度比較

兩組尿酮體轉陰時間比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組血糖降低速度比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），標量組血糖降低速度高于低量組。見表2。

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

標量組治療前后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（t=21.140、21.293和22.749，均P=0.000）；治療后低于治療前。低量組治療前后比較，差異有統計學意義（t=21.684、20.979和21.378，均P=0.000）；兩組治療后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平均低于治療前（P＜0.05）。兩組治療前后IL-6、IL-12 及TNF-α 差值比較，差異無統計學意義（t=0.746、1.485 和0.907，P=0.458、0.142 和0.367）。見表3。

表2 兩組患兒尿酮體轉陰時間、血糖降低速度比較 （n =40，±s）

表2 兩組患兒尿酮體轉陰時間、血糖降低速度比較 （n =40，±s）

組別 尿酮體轉陰時間/h 血糖降低速度/（mmol/h）標量組 17.46±1.63 7.23±0.77低量組 17.50±1.77 5.45±0.53 t 值 0.105 12.043 P 值 0.917 0.000

2.3 兩組患兒療效分析

兩組治療有效率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.125，P=0.723）。見表4。

2.4 兩組患兒并發癥發生率比較

兩組并發癥發生率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=8.205，P=0.004），低量組低于標量組。見表5。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 （n =40，pg/ml，±s）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 （n =40，pg/ml，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別IL-6 IL-12 TNF-α治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值標量組 48.83±5.51 26.42±3.82? 22.41±1.69 80.78±6.89 50.76±5.66? 30.02±1.23 66.32±6.53 42.53±1.05? 23.79±5.48低量組 48.54±5.41 26.43±3.51? 22.11±1.90 80.12±6.66 50.43±5.98? 29.69±0.68 65.25±6.61 42.56±1.24? 22.69±5.37

表4 兩組患兒療效比較 [n =40，例（%）]

表5 兩組患兒并發癥情況 [n =40，例（%）]

3 討論

DKA 是小兒糖尿病的嚴重并發癥之一，其病因主要由感染、飲食或治療不當及各種應激因素導致胰島素分泌與合成降低，從而引起尿液、血液的酮體大量積聚引發的酮癥酸中毒，臨床主要表現為血酮、血糖水平升高、酸中毒及脫水等癥狀，具有較高的病死率[6]。近年來隨著生活節奏及飲食方式的改變，小兒DKA 的發病率有明顯上升的趨勢，如何針對性提高小兒DKA 的療效具有重要的臨床意義[6]。

胰島素是一種人體內促合成激素，可解除機體高分解狀態，調節負氮平衡，誘導氮丟失下降，進而促進脂肪、糖類物質及蛋白合成，也是目前治療DKA的主要藥物，可有效改善小兒DKA 的異常代謝，緩解其臨床癥狀，為預后轉歸提供良好的療效[7]。但也有研究報道指出，大量注射胰島素易導致患者血糖快速降低，引起血漿滲透濃度迅速降低，繼而出現低血壓、腦水腫等，對患者預后有不良影響[8]。此外，IL-6、IL-12 是白細胞介素家族成員，其激活與調節免疫細胞，介導T、B 細胞活化、增殖與分化，在炎癥反應中起重要作用[9]。TNF-α 是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產生的促炎細胞因子，參與介導廣泛的炎癥反應[10]。

本研究給予DKA 患兒0.10 和0.05μ（kg·h）胰島素治療，結果發現標量組和低量組酮體轉陰時間基本相同，前者血糖降低速度明顯高于低量組，表明注射胰島素可有效改善患兒的血糖，且標量組的血糖降低速度較快。陳加華等[11]將30例DKA 患者納入樣本，通過對小劑量胰島素療效的探究，發現整體來看血糖的降低速度比較偏慢，僅為（5.25±2.61）mmol/h， 而本研究為（5.45±0.53）mmol/h，兩者基本無相差。這有可能由于小劑量胰島素的濃度對酮體生成、脂肪分解及蛋白合成的效應最大，有效控制低血糖發生率，從而降低血糖的降低速度[12]。同時本研究中標量組和低量組治療后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平低于治療前，兩組治療后比較無差異，與劉斐等[13]研究結果基本相同，表明不同劑量的胰島素均能改善DKA機體的炎癥反應。這有可能由于小劑量注射胰島素是DKA 患兒承受的最佳臨界值，而胰島素可改善機體的蛋白質代謝，促使糖氧化利用增加，從而抑制胰酶及胰腺組織異常激活分泌的細胞因子，形成抗炎因子，改善其炎癥水平。同時兩組的治療有效率基本相同，進一步表明低劑量的胰島素也具有足夠的療效。這有可能由于健康人體每日產生胰島素48 u，而本研究中給予低劑量胰島素足以抑制機體肝糖原分解、糖原異生，還可阻止脂質分解、酮體合成，促使肌肉及脂肪組織等攝取和利用葡萄糖達到緩解和治療DKA 的效果。王敏智等[14]在探究小劑量胰島素持續滴注治療小兒糖尿病酮癥酸中毒的臨床有效性中發現，采用低劑量胰島素治療的觀察組治療總有效率為91.3%，而采用常規劑量胰島素治療的對照組治療總有效率為76.1%，觀察組高于對照組，由此認為低劑量的胰島素治療DKA 療效顯著，可有效改善患兒健康狀況。此外，標量組并發癥發生率高于低量組，且兩組均無腦水腫發生，提示低劑量胰島素對DKA 患兒有良好的安全性。這有可能是低劑量胰島素可控制血糖降低速度，同時可促使細胞外部鉀離子轉移至細胞內，進一步降低低血鉀發生。

綜上所述，與標準劑量比較，低劑量胰島素治療DKA 患兒的起效速度慢，但具有良好的臨床療效，且具有更高的安全性，值得臨床作進一步推廣。