碳青霉烯類藥物延長滴注治療CRE肺部感染1例

劉 旭，梁 艷，張 蕊，薛 婧，李 霞

碳青霉烯類抗菌藥物是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內酰胺抗生素，因其具有對β-內酰胺酶穩定及低毒性等特點，成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。近年來隨著該類抗菌藥物的濫用，其耐藥性日益嚴重，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae, CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem resistant acinetobacter baumannii, CRAB)逐漸出現，嚴重威脅患者的生命安全。治療耐藥菌所致重癥感染，如何對現有方案進行優化達到更好的治療效果，成為目前研究的熱點。本例CRE感染醫院獲得性肺炎患者進行精選給藥方案，取得較好效果。

1 病例報告

患者,男，62歲，因進食油膩食物后出現右上腹間斷性疼痛伴發熱，體溫38.5 ℃。2018-05-25門診給予“布洛芬緩釋膠囊 0.3 g口服,頭孢曲松2 g靜脈滴注”。2 d后病情無明顯緩解，于2018-05-27收入院。既往高血壓病史10余年。2個月前突發急性腦梗死。吸煙20年；飲酒30年；無藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫 38.1℃，心率 138次/min，血壓 140/86 mmHg，體重70 kg。精神差，言語欠流利，眼球向右凝視，伸舌不配合，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音。腹緊，右上腹部壓痛，Murphy征陽性。血常規： NEUT% 95.51%，PLT 125 ×109/L；血生化：ALT 139 U/L，AST 64 U/L，Cr 67μmol/L；CRP 267.55 mg/L， PCT 4.48 ng/ml ；血氣分析正常；凝血常規：PT 19.3 s，APTT 44 s，INR 1.71，D-二聚體4.40 mg/L。腹部彩超提示：膽囊炎征象，脾大，腹腔積液。床旁胸部X線片：雙下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔積液。進一步評估其氧合指數為(215.7<300 mmHg)、INR值(1.71>1.5)[1]，SOFA評分[2]5分，診斷:重度急性膽囊炎合并膿毒血癥。

入院后常規給予美羅培南1 g ，8 h/次， 靜脈滴注。第2天行膽囊穿刺引流術。第5天體溫降至正常。引流液培養未見細菌生長。第7天復查血常規：WBC 9.41×109/L，NEU% 78%，PCT 0.46 ng/ml。第9天再次出現高熱，體溫 38.7 ℃，伴咳嗽、咳黃黏痰，血氧飽和度下降。急查胸部CT提示肺炎可能性大，右側少量胸腔積液。血常規提示：WBC 10.04×109/L，NEU% 89%，PCT 2.94 ng/ml。痰培養提示肺炎克雷伯桿菌(黏液性)，僅替加環素敏感。臨床藥師會診：患者自入院至今已使用美羅培南9 d，且藥敏試驗提示美羅培南耐藥(MIC>8 μg/ml)，建議加做替加環素、碳青霉烯類藥物、磷霉素、氨基糖苷類藥物兩兩聯合藥敏試驗，以精選給藥方案。考慮為CRE感染醫院獲得性肺炎。調整抗感染方案為美羅培南1 g +替加環素100 mg 靜脈滴注，2次/d。入院第11天聯合藥敏試驗結果回報亞胺培南與替加環素有協同作用(亞胺培南MIC 12μg/ml，美羅培南MIC>32μg/ml)，遂更改治療方案為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g， 6 h/次+替加環素100 mg 12 h/次，靜脈滴注。

入院9～12 d患者體溫仍有波動，每天仍有1次高熱，最高體溫38.4 ℃，無需給予降溫處理可自行降至37℃。第13天血常規：WBC 9.86×109/L、NEU 83.46%，PCT 1.14 ng/ml。藥師于第14天建議將亞胺培南西司他丁0.5 g用0.9%氯化鈉溶液配制成100 ml溶液，控制滴速0.83 ml/min，持續靜脈滴注3 h，以進一步優化抗感染治療方案。第16天患者體溫逐步恢復正常，血常規正常，出院前體溫均正常。

2 討 論

2.1 碳青霉烯類藥物延長滴注的理論依據 碳青霉烯類抗菌藥物為時間依賴性抗菌藥物，蒙特卡羅模擬及既往臨床研究證實[3]：美羅培南可通過增加給藥次數、延長滴注時間提高%T>MIC，達到優化治療的目的[4]。目前臨床主要對哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南西司他丁延長滴注給藥方案進行研究。在《抗菌藥物藥代動力學/藥效動力學臨床應用專家共識》(以下簡稱PK/PD指南)中推薦碳青霉烯類藥物可以通過增加給藥劑量與頻次提高療效[4]。

本例此次感染痰培養提示為CRE感染醫院獲得性肺炎。根據《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018版)》推薦CRE高風險危重癥患者抗感染方案，β-內酰胺酶抑制藥合劑或碳青霉烯類聯合多黏菌素或替加環素聯合治療[5]；本例在使用美羅培南+替加環素抗感染治療方案48 h后體溫仍未恢復至正常體溫，可能與美羅培南MIC值高有關，目前給藥方案無法達到殺菌靶值，從而影響臨床療效，因此藥師建議抗感染方案更改為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，6 h/次+替加環素100 mg 12 h/次，靜脈滴注。

2.2 碳青霉烯類藥物應延長滴注的給藥時機及療效評估 PK/PD指南推薦：在革蘭陰性菌感染推薦應用碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯合治療時，對碳青霉烯不敏感的菌株，可通過使用充分的劑量或延長靜脈滴注時間[4-6]。陳燦等[7]系統性評價認為與間斷輸注相比延長或持續輸注碳青霉烯類藥物可提高治愈嚴重感染的療效，且兩者安全性基本相同。Joel等[8]在2015年比較25家ICU其膿毒血癥患者β-內酰胺類抗菌藥物連續輸注24 h與間斷輸注(30 min)28 d，結果發現，雖然臨床治愈率、90 d生存率連續輸注優于間斷輸注，但差異無統計學意義。Teo等[9]分析認為，延長輸注時間可顯著降低臨床死亡率、提高臨床治愈率。2017年一項研究認為在耐藥菌泛濫時代延長β-內酰胺類抗菌藥物的輸注時間對于患有呼吸道感染的危重癥患者治療是有益的[10]。本病例患者CRE感染醫院獲得性肺炎，第11天開始亞胺培南西司他丁+替加環素治療后，每日仍有高熱，感染指標有所下降，提示治療效果不佳。由于我院無多粘菌素，氨基糖苷類藥物，且本例患者兩種碳青霉烯類藥物MIC值均大于8μg/ml，此時臨床藥師建議優化方案，延長亞胺培南西司他丁滴注時間，同時應48～72 h觀察抗感染治療效果并監測不良反應。

2.3 碳青霉烯類藥物應延長滴注的品種選擇及臨床實踐 目前，國內外關于碳青霉烯類藥物延長滴注主要集中研究美羅培南和亞胺培南的優化給藥方案[11]。2007年，Samir等[12]比較了20例ICU患者的給藥方式，結論顯示仍需大規模臨床雙盲試驗來評估亞胺培南西司他丁低劑量延長輸注對危重癥患者的臨床療效。2017年一篇針對MRAS、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、鮑曼不動桿菌蒙特卡洛模擬評價認為，3 h與持續輸注均能達到最低抑菌濃度，但持續輸注血藥濃度可能達不到不敏感菌MIC風險，對于有革蘭氏陰性非發酵細菌危險因素的危重病患者，可能需要最大劑量的延長輸注[13-15]。

秦友發等[14]對亞胺培南西司他丁5種給藥方案進行蒙特卡洛模擬；得到結論是D方案的藥物經濟學評價效果優于B方案，而更高給藥劑量的C方案和更多給藥次數E方案也未體現出更好的效果。Joel等[8]對比哌拉西林他唑巴坦、替卡西林鈉克拉維酸鉀、美羅培南30 min快速輸注與24 h持續輸注，臨床治愈率、90 d生存率連續輸注均優于間斷輸注，但差異無統計學意義。本例患者通過臨床藥師建議優化方案，延長亞胺培南西司他丁滴注時間限取得較好效果，但是對于美羅培南與亞胺培南延長滴注臨床療效的比較，國內外目前研究尚屬空白，仍需要大規模、多中心、設計嚴密的隨機雙盲對照試驗來做進一步證實。