Ⅲ/Ⅳ期非手術非小細胞肺癌患者行高劑量大分割放療臨床療效與劑量學參數及放射性肺損傷的關系分析

許群英，蒙以良，黃升武

百色市人民醫院腫瘤放療科，廣西 百色 533000

肺癌是一種在世界范圍內較為常見的惡性腫瘤，其病死率居中國城鎮人口惡性腫瘤的第1位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%，主要由電離輻射、遺傳、大氣污染、職業和環境接觸、吸煙和既往肺部感染等因素引起，包括大細胞癌、腺癌和鱗狀細胞癌。相關研究表明，約80%的NSCLC患者確診時已處于中晚期，5年生存率較低[2]。與小細胞肺癌相比，NSCLC的最主要特點為腫瘤細胞生長分裂慢、轉移擴散較晚[3]。放療是目前臨床治療NSCLC的重要手段[4]；而放射性肺損傷是乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤患者放療過程中出現的一種重要并發癥[5-6]。由于NSCLC的病死率較高，因而研究者對其發病機制、診斷和治療方面進行了大量的研究，并取得了一定的成效。但目前關于NSCLC放療療效與并發癥發生的關系尚未明確。本研究采取控制單一變量的方法對Ⅲ/Ⅳ期非手術NSCLC患者行高劑量大分割放療的臨床療效與劑量學參數及放射性肺損傷的相關性進行研究，旨在為臨床NSCLC的治療提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2018年1月百色市人民醫院收治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者103例。納入標準：①經病理檢查確診為NSCLC；②無放療、化療等抗腫瘤治療史；③對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①患有高血壓等慢性疾病者；②患有精神疾病者；③妊娠期女性；④過敏體質者；⑤中途退出本研究者。103例NSCLC患者中，男78例，女25例；年齡35～87歲，平均（58.3±19.8）歲；腺癌49例，腺鱗癌4例，鱗狀細胞癌50例；Ⅲa期15例，Ⅲb期37例，Ⅳ期51例。

1.2 治療方法

手術治療前對所有患者采用AquilionTM VISION型計算機斷層掃描（CT）進行平掃定位，由醫師進行靶區勾畫，于縱隔窗和肺窗勾畫大體腫瘤體積，其最主要特征是淋巴結長徑≥1.0 cm，或一站之內含有3個及以上淋巴結長徑≥0.5 cm的淋巴結。臨床靶體積為大體腫瘤體積外擴0.7 cm；計劃靶體積為臨床靶體積上下外擴1.0 cm，左右前后各外擴0.5 cm。采用6 MV-X線對患者進行照射治療，先照射40 Gy，共20次，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次；該階段治療完成后，采用縮野或原野繼續照射80 Gy，共32次，每次2.5 Gy，每天2次，之間間隔6 h，每周治療5次。95%以上的處方劑量包含大體腫瘤體積和臨床靶體積，90%以上的處方劑量包含98%～100%的計劃靶體積。放射治療之前、期間及之后，每1～3個月復查一次胸部CT，并采集患者的臨床癥狀、肺部功能等指標，評估患者的放射性肺損傷情況。劑量限制：脊髓最大劑量＜45 Gy；心臟V30＜40%；雙肺 V30＜20%，V20＜30%，V5＜65%；臂叢神經最大劑量＜65 Gy；食管平均劑量＜35 Gy。所有操作均由具有10年以上經驗的醫師進行。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并記錄患者的年齡、身高、體重、病程、性別等基本信息，詳細記錄處方劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、平均肺劑量以及患者的放射性肺損傷分級情況等。

根據美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標準[7]對放射性肺炎進行分級：0級，無變化；1級，勞累時呼吸困難或輕度干咳；2級，稍活動即呼吸困難，但是休息時呼吸正常，或持續性咳嗽，需使用麻醉性止咳藥；3級，間斷吸氧或需要類固醇藥物治療，重度咳嗽，麻醉性止咳藥物無效，或休息時呼吸困難；4級，持續吸氧或輔助通氣治療，出現嚴重的呼吸功能不全。根據放射性肺纖維化的分級標準[8]對放射性肺纖維化（肺基底、胸膜下出現蜂窩肺、肺結構扭曲、網格狀陰影、牽拉性支氣管擴張、毛玻璃影等）進行分級：1級，肺部有微小的放射影像學改變，雙基底部變化或出現斑塊，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/4；2級，肺部出現雙基底狀改變或者出現斑塊，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/4～1/2；3級，肺部出現廣泛性實變或者浸潤，或肺部密度增高，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/2～2/3；4級，影像學檢查肺部纖維化占肺部2/3以上，肺部呈蜂巢狀。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件對數據進行分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示；采用Spearman相關分析對大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性進行分析；采用Logistic多元回歸分析對劑量學參數與NSCLC患者放射性肺損傷的關系進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 放射性肺損傷發生情況

103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現放射性肺炎，1級35例（34.0%）、2級28例（27.2%）、3級8例（7.8%）、4級2例（1.9%）；49例患者出現放射性肺纖維化，1級24例（23.3%）、2級18例（17.5%）、3級6例（5.8%）、4級1例（1.0%）。

2.2 不同臨床特征NSCLC 患者放射性肺炎發生情況的比較

男性NSCLC患者放射性肺炎的發生率高于女性，差異有統計學意義（P＜0.05），但不同年齡、治療方式、臨床分期、腫瘤位置NSCLC患者放射性肺炎的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.3 劑量學參數與NSCLC 患者放射性肺損傷的關系

Logistic多元回歸分析結果顯示，V5與NSCLC患者發生≥3級放射性肺炎有關（P＜0.05）；V5、V20、V30和平均肺劑量與NSCLC患者發生≥2級放射性肺炎有關（P＜0.05）；V5、V10、V20、平均肺劑量、大體腫瘤體積和計劃靶體積與NSCLC患者發生≥1級放射性肺炎有關（P＜0.05）。大體腫瘤體積和計劃靶體積與NSCLC患者發生≥2級放射性肺纖維化有關（P＜0.05）。（表2、表3）

表1 不同臨床特征NSCLC患者放射性肺炎發生情況的比較（n=103）

表2 103例NSCLC患者放射性肺炎發生與劑量學參數的關系[χ2值（P值）]

表3 103例NSCLC患者放射性肺纖維化發生與劑量學參數的關系[χ2值（P值）]

2.4 大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性分析

NSCLC患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）；計劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）。（表4）

表4 大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性

3 討論

近年來，關于放射性肺損傷發病率的研究結果各有不同，但均顯示出較高水平。放射性肺損傷的影響因素較多，包括腫瘤位置、臨床分期、性別、年齡等。目前，放射性肺損傷的預測因素尚未明確，研究顯示，生物學因素、劑量學參數和臨床因素等均與放射性肺損傷的發生發展密切相關[9]。正常肺部組織接受的照射劑量是放射性肺損傷發生的主要影響因素[10]。在對NSCLC治療方案的可行性和安全性進行評估時，需要綜合考慮V20、V30和平均肺劑量[11-12]。放射性肺損傷是機體的一種類似于自身免疫反應的疾病[13]。關于照射劑量與放射性肺損傷的關系目前尚未明確，有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發生無直接關聯[14]；但是也有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發生有著密切的關系，同時提出大劑量小體積的照射效果優于小劑量大體積照射[15]。V10和V13是預測放射性肺損傷發生的最有效指標[16]。清楚嚴格地限制劑量學參數對規范低劑量照射體積尤為重要，這也是目前國內外醫護人員研究的方向和重點。

人體正常的肺部組織在受到一定劑量體積的放射后會出現不同程度的損傷，這成為制約提高肺癌患者靶區照射劑量的最大因素，嚴重的放射性肺損傷能夠導致NSCLC患者治療效果明顯下降，從而抵消放射性治療帶來的好處。本研究結果顯示，103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現放射性肺炎，且男性放射性肺炎的發生率明顯高于女性。V30是目前預測放射性肺損傷發生的重要指標。相關研究指出，V5與NSCLC患者1～3級放射性肺損傷的發生有關，V10與NSCLC患者≥1級放射性肺損傷的發生有關[17-18]；推測肺部對照射劑量高度敏感，低劑量大體積照射可能是造成NSCLC患者放射性肺損傷的主要原因，而V5、V20、V30、V10均可能作為NSCLC患者放射性肺損傷的預測因子。放療能夠殺滅腫瘤患者體內的腫瘤細胞，但是也會對患者的正常組織細胞造成損傷，適行調強放療是從多個不同的方向對患者病變部位進行照射，在高劑量靶區三維適行上效果更好，從而降低患者正常組織的損傷率。本研究結果顯示，NSCLC 患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05），計劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）；表明正常肺部受照射體積隨著照射體積的增大而增大，臨床靶體積外擴為計劃靶體積時，可以控制患者器官移動，同時減少擺位誤差，從而減小計劃靶體積的范圍，降低患者放射性肺損傷的發生率，與相關研究結果一致[19-21]。

綜上所述，放射治療中劑量體積與放射性肺損傷的發生密切相關，治療過程中需要綜合考慮V5、V20、V30和平均肺劑量等指標參數，制訂詳細優化的放療計劃，降低NSCLC患者放射性肺損傷的發生率。