阿帕替尼治療早期胃癌術后骨髓轉移1例并文獻復習

蔡陳浩，林麗珠，張少聰，余玲，肖茜

廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣州 510000

胃癌是中國常見的消化道惡性腫瘤之一，主要的轉移方式包括淋巴結轉移和種植轉移，轉移至骨髓者較為罕見。研究表明，約42%的胃癌根治術后患者發生遠處轉移，其中超過1/3為肝轉移，其余多為腹膜及肺轉移[1]。臨床報道胃癌術后骨轉移的發生率極低，僅為0.9%～1.8%[2-3]。骨髓轉移被認為是骨轉移的一種亞型，僅占骨轉移的一部分，發生率更低，目前多見于病例報道。本文對廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的1例胃癌術后骨髓轉移患者的臨床特點進行分析，總結其診療經過并復習相關文獻，旨在為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 病歷資料

患者男，38歲，因“腰部酸痛伴皮下、牙齦出血10天，發熱1天”于2016年10月中旬至廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診，就診時體溫為37.0～38.5℃，查體見全身散在皮下出血點，以背部、右臀部、左前臂明顯，牙齦少量出血，伴腰部酸痛感，約平4～5腰椎兩側明顯，呈持續性。檢查結果顯示：血小板總數為21×109/L，尿隱血2+，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為 162 U/L，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為81 U/L，3P試驗陽性，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）為9.8 s、血纖蛋白原（fibrinogen，FIB）為0.59 g/L、纖維蛋白降解產物（fibrinogen degradation product，FDP）為 93.1 μg/ml、D-二聚體為 23.81 mg/L，遂以“彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）”收治入院。

既往史：患者自訴發病前有野外登山史，曾與死禽接觸10 h。2008年4月于廣州中醫藥大學第一附屬醫院行胃癌根治術+胃空腸吻合術，病理示：①（胃小彎）低分化腺癌，部分印戒細胞癌分化，胃癌組織浸潤至黏膜下層，淋巴管內見癌栓；②腫物周圍淋巴結見腫瘤轉移（1/10）；③手術近端及遠端未見腫瘤浸潤；④大網膜未見腫瘤種植。臨床分期為ⅠB期（pT1bN1M0）。術后至2009年3月行奧沙利鉑+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX）方案輔助化療6個療程。

2 診療經過

患者DIC原因未明，考慮腫瘤或感染的可能性大。查腫瘤標志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為 139.9 ng/ml，其余未見明顯升高。全腹計算機體層攝影（CT）平掃+增強掃描示胃癌術后改變，腹腔及盆壁稍大淋巴結，未見明確復發轉移征象。排查登革熱、流行性出血熱、禽流感、優生五項、外斐反應、肥達反應、鉤端螺旋體及其他不典型病原菌，未發現明確致病菌。入院后積極輸注冰凍血漿及機采血小板后，DIC未能糾正，右臀部新發一大小約25 cm×10 cm的瘀斑，予積極抗感染治療后患者仍反復低熱。患者白細胞（white blood cell，WBC）、紅細胞（red blood cell，RBC）進行性下降，腰骶部疼痛難以忍受，伴胸骨壓痛，遂行骨髓穿刺+活檢術，干抽1次。第2次穿刺病理示：小梁間未見明顯造血組織，可見纖維組織增生，局灶見間質黏液變性，其中較多短梭形、核較深染的細胞，并見大量凝固性壞死。免疫組化示：細胞角蛋白 8（cytokeratin 8，CK8）/細胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）散在（+）。符合胃低分化腺癌轉移至骨髓改變，骨髓重度纖維化。全身正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT示：左側鎖骨上窩、胃周、肝門區、上腹部腹膜后區及雙側髂血管旁多個小淋巴結代謝增高，考慮為多發淋巴結轉移可能。全身骨髓代謝不均勻增高伴骨質密度輕度改變，考慮為全身彌漫性骨髓轉移可能性大（圖1）。遂于2016年11月8日開始口服阿帕替尼0.25 g qd，并且靜脈滴注唑來膦酸注射液抑制骨質破壞。服藥1周后臨床癥狀及血液學指標好轉，遂加量服用阿帕替尼至0.50 g qd。服藥期間進行隨訪，主要的不良反應為乏力（1級）、WBC減少（2級）、血壓升高（2級）及蛋白尿（2級）。服藥7周后患者因無法耐受不良反應而停藥，拒絕進一步治療，于2017年1月10日死亡，自服藥起總生存期為8周。

3 討論

圖1 胃癌術后骨髓轉移患者的PET-CT圖像

骨髓轉移癌是指非造血組織的惡性腫瘤轉移至骨髓，對于不同類型的原發腫瘤，其骨髓轉移的發生率不同。雖然胃癌骨髓轉移的發生率極低，但相比其他實體瘤（如肺癌、乳腺癌等），胃癌更多見骨髓轉移[4]。骨髓轉移癌與單純的實體瘤不同，腫瘤細胞可在骨髓腔內迅速進展，廣泛浸潤，導致造血細胞破壞及骨髓纖維化，除了原發癌的癥狀外，往往更多見血液系統癥狀，臨床中最多見的為骨骼疼痛，其次為不同程度的貧血、發熱及出血等，癥狀復雜多變，極易誤診漏診。

本例患者起病迅速，主要表現為骨痛及DIC癥狀，癥狀不典型，加之本病發生率低，臨床醫師對其缺乏認知，一開始誤診為感染性疾病。患者復查全腹CT未見明確的腫瘤復發征象，在一定程度上誤導了診斷方向，最終行PET-CT發現全身骨髓代謝不均勻增高，充分體現了PET-CT在篩查骨髓轉移癌中的優勢，應作為疑似病例的首選影像學檢查方法。研究表明，骨髓細胞學檢查可以直接發現腫瘤細胞，且簡便易行，可為確診提供直接證據，應盡快進行[5]。骨髓轉移患者行骨髓穿刺時易干抽，系因骨髓發生繼發性病理改變，骨髓纖維化導致造血細胞難以抽出，臨床實踐中，于壓痛點行穿刺術可提高陽性率。

研究表明，分化較差的胃癌如低分化腺癌、印戒細胞癌更容易出現骨髓轉移[6-7]。本例患者術后病理提示為低分化腺癌，部分印戒細胞癌分化，惡性程度高，侵襲性強，術后分期為ⅠB期，屬于早期胃癌，術后行輔助化療及中藥治療等綜合治療，手術至發現骨髓轉移的時間間隔為8年半。研究報道，根治術后的早期胃癌患者，少則數月多則20余年，均可能發生骨髓轉移[8-9]。早期胃癌術后間隔一段時間后復發并轉移至骨髓的現象引發了廣泛關注，其機制尚未完全闡明，有學者提出腫瘤“休眠”學說，即在胃癌早期，腫瘤細胞通過血行轉移至骨髓并處于休眠狀態，經過一段時間的和平共處后被某些特定的刺激因子激活而發生骨髓轉移[10-11]。

胃癌骨髓轉移患者的預后極差，即使接收最佳支持治療，其生存期也僅為2～3個月，尤其伴DIC的患者多于短期內死亡，中位生存期僅1個月[8]。因胃癌骨髓轉移的發生率較低，其治療方案至今尚無前瞻性研究。臨床實踐中，胃癌骨髓轉移患者多伴嚴重的貧血及血小板降低，臨床醫師因顧慮化療的骨髓抑制作用而不敢擅用化療方案。1992年，Kobayashi等[12]首次報道采用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）/5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）方案治療伴DIC的胃癌骨髓轉移患者10例，其中8例患者DIC可恢復，人們開始認識到積極的化療可使伴DIC的胃癌骨髓轉移患者獲益，隨后陸續有化療成功的病例報道。在日本，以替吉奧（S-1）為基礎的化療方案已成為晚期胃癌的標準化療方案，因此也應用于胃癌骨髓轉移的治療。Kikuchi等[13]比較了以S-1為基礎的化療方案與MTX/5-FU方案治療胃癌骨髓轉移的療效，發現前者能更明顯地延長患者的生存期。李莉等[14]采用紫杉醇+奧沙利鉑/順鉑+5-FU（TPF）方案治療4例胃癌骨髓轉移患者，結果顯示患者的臨床癥狀及實驗室指標均顯著改善，生存期長達5～15個月，療效可觀。徐秀娟等[15]應用FOLFOX4方案治療1例胃癌術后骨髓轉移患者，亦取得較好療效，生存期達9個月。此外，雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸具有抑制破骨細胞形成、抑制腫瘤細胞黏附和侵襲、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等作用，可提高多種實體瘤的療效[16]。因此，應用唑來膦酸極有可能使胃癌骨髓轉移患者獲益，但尚需進一步研究證實。

甲磺酸阿帕替尼片是一種新型口服小分子血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制劑，已于2014年10月被國家食品藥品監督管理總局批準上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌的三線或三線以上治療，能有效降低晚期胃癌患者的死亡風險，延長患者的生存期[17]。研究報道阿帕替尼常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，骨髓抑制的發生率為33.3%，3～4級血液系統不良反應的發生率為15.2%[18]。胃癌骨髓轉移已屬晚期，本例患者以DIC為首發表現，針對外周血三系細胞減少，予輸血、注射粒細胞刺激因子、促血小板生成素等治療后效果不明顯，且患者的卡氏功能狀態評分較低，然后予以最低劑量的阿帕替尼口服，服藥1周后患者的骨痛癥狀明顯緩解，實驗室指標好轉，病情穩定，取得了一定的臨床獲益，遂改服二倍劑量。不良反應方面，因患者DIC未恢復，白細胞減少及尿蛋白陽性是否為阿帕替尼導致尚未有定論。服藥7周后病情加重，自服藥開始其總生存期僅8周，相較于既往文獻報道的生存獲益并不顯著。

綜上所述，早期胃癌術后骨髓轉移的發生率低，臨床表現缺乏特異性，極易誤診，臨床醫師應加深認識、提高警惕，對于疑似病例應盡早行骨髓穿刺活檢以明確診斷。積極化療已被證實可改善早期胃癌術后骨髓轉移患者的生存質量，延長其生存期。本文首次報道阿帕替尼治療胃癌術后骨髓轉移，患者的臨床癥狀及實驗室指標均獲得改善，然而生存獲益不顯著，尚需進一步積累經驗及數據。