子宮內膜不典型增生患者術后病理升級的特征分析

黃文陽 鄭曉娟 蔣 英 王淑珍*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦產科，北京 100020；2.北京市房山區婦幼保健院婦產科，北京 102488)

2014年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[1]修訂子宮內膜增生的分類標準，分為無不典型性的子宮內膜增生(endometrial hyperplasia without atypia，EH)和子宮內膜不典型增生兩類(atypical hyperplasia，AH)。子宮內膜不典型增生指過度增生的子宮內膜腺體存在細胞的異型性，但缺乏明確浸潤的證據。AH與子宮內膜長期受雌激素刺激，缺乏孕激素對抗有關，存在一定的惡變傾向，被認為是子宮內膜癌(endometrial cancer，ECa)的癌前病變。異常子宮出血是臨床常見的首發癥狀，絕經過渡期和絕經后異常出血中大約15%存在不同程度的子宮內膜增生[2-3]。診斷性刮宮子宮內膜病理結果是決定子宮切除術主要依據，但診斷性刮宮子宮內膜病理和子宮切除術后病理存在一定差異。有25%～40%子宮切除術前診斷AH的患者同時并存沒有被診斷出的ECa[4]，甚至有研究[5]報道術后病理升級率達59%。雖然這部分ECa患者通常組織分化程度好、臨床期別早、預后好，但由于診斷率過低，影響了初始治療方式的選擇，增加患者痛苦和經濟負擔。對診斷性刮宮病理診斷提示AH患者的進行深度評價，判斷其術后病理升級的風險率是非常重要的。本研究對首都醫科大學附屬北京朝陽醫院診斷性刮宮病理為AH患者，子宮切除術后病理升級為ECa的相關因素和臨床病理特征進行分析，探索降低ECa漏診診斷率的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2002年1月至2018年12月間，在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦科因AH初始治療選擇全子宮切除術的患者作為研究對象。納入標準：①診斷性刮宮(有或無宮腔鏡)病理提示AH。②不合并其他生殖道惡性腫瘤。③診斷性刮宮術后未接受任何激素治療，術后6個月以內切除子宮者。排除標準：①診斷性刮宮術后曾接受孕激素類藥物治療。②合并其他生殖道惡性腫瘤者。③診斷性刮宮術后6個月以上行子宮切除者。④ 妊娠患者。以術后病理診斷升級ECa的患者為病例組，單純AH的患者為對照組。分析術后病理升級ECa患者的病理特征時，以同期經診斷性刮宮明確診斷ECa的患者為對照組。

1.2 資料收集

收集納入對象：①人口學資料、月經婚育史、既往史、家族史、內科合并癥；②臨床表現[首發癥狀、時間、癥狀嚴重程度、體質量指數(body mass index，BMI)、血壓]；③血清腫瘤標志物水平及超聲所見(子宮內膜厚度、占位及血流)；④宮腔鏡下所見；⑤子宮內膜診斷性刮宮病理。⑥子宮切除術后病理。

1.3 治療與隨診

所有患者初始治療均在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院行全子宮切除術。術中子宮切除標本肉眼可疑內膜惡性病變者，將病灶送快速冰凍病理并行腹膜后前哨淋巴結活檢術，冰凍病理有明確的惡性診斷者，按子宮內膜癌行分期手術。根據子宮切除術后病理隨訪患者，如術后病理檢查結果升級為ECa，術后按ECa的規范化治療及隨訪。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基本特征比較

研究期內因AH行子宮切除術者187例，依據納入和排除標準，最終納入166例患者，其中升級ECa組74例，未升級AH組92例，子宮切除術后病理升級發生率44.58%(74/166)。兩組的人口學資料、月經生育史、家族史、合并癥見表1。由于標本的原因，大部分診斷性刮宮標本子宮內膜不典型增生的輕、中、重度不能做出進一步判斷，故未做統計學處理。

單因素分析顯示，與AH組相比，升級ECa組患者的年齡更大、絕經比率更高、異常出血時間更長、子宮內膜更厚、采用宮腔鏡的比率更低，差異有統計學意義(均P<0.05，表1)。分層分析發現：宮腔鏡對于絕經后患者可以降低術后病理升級，差異有統計學意義(χ2=11.896，P=0.001)，絕經前患者差異無統計學意義(χ2=0.312，P=0.620)。絕經前患者子宮內膜厚度與術后病理升級顯著相關性(r=0.261，P=0.036)，絕經后患者不存在這種相關性(r=0.127，P=0.293)。此外，兩組超聲下子宮內膜息肉、子宮血流、宮腔鏡下子宮腔病變肉眼分型(局限型及彌漫型)差異均無統計學意義。

表1 病例組與對照組患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical features between case group and control group

2.2 AH患者術后病理升級的多因素分析

將年齡、是否絕經、絕經年齡、孕次、產次、絕經至診斷時間隔、是否異常出血、異常出血時間、子宮內膜厚度、診斷性刮宮距離子宮切除術的時間、有無高血壓、有無糖尿病及BMI作為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示，年齡大和子宮內膜增厚是AH術后病理升級ECa的高危因素。絕經后AH術后病理升級的高危因素包括年齡大、絕經年齡大和異常出血時間長(表2)。

2.3 術后病理升級發現的ECa患者的臨床病理特征

診斷性刮宮診斷為AH而子宮切除術后病理升級ECa的患者共74例，同期診斷性刮宮明確診斷ECa的患者有325例，兩者臨床病理特征比較見表3。兩組ECa的組織來源的分布、腫瘤浸潤深度及組織分化程度差異均有統計學意義(P>0.05)。術后病理升級的ECa均為子宮內膜樣腺癌，91.89%(68/74)為Ia期，74.32%(55/74)為高分化。診斷性刮宮漏診的74例ECa患者中29例進行了ECa分期手術，僅1例淋巴結轉移，術后行輔助放射治療、化學藥物治療，其余行筋膜外子宮切除術。

表3 AH并存遺漏ECa的病理學特征Tab.3 Pathological features of AH with missed diagnosis of ECa

3 討論

診斷性刮宮診斷的AH遺漏ECa是不可避免的。首先，重度AH與高分化ECa的病理學形態存在一定的相似性，子宮內膜增生的病理學診斷的可重復性差，同一個病理醫生在不同時期重新閱片存在診斷級別的差異[6]。其次，子宮內膜在受到內源性或外源性雌激素刺激而缺乏孕激素的對抗時，子宮內膜腺體多部位增生，不同部位的子宮內膜可能存在不同的程度的病變，診斷性刮宮或宮腔鏡下診斷性刮宮無法確保能獲取全部的子宮內膜，而早期ECa常呈局灶性分布，診斷性刮宮可能使得最嚴重的病灶仍殘留在宮腔內。第三，研究[7-11]顯示AH伴ECa組織存在分子水平的特殊性，如微衛星不穩定、PETN表達差異等，但目前為止尚缺乏特異性的分子標志物。本研究166例AH患者中74例遺漏了ECa，子宮切除術后出現病理升級，綜合本研究單因素和多因素分析的結果：高齡、延遲絕經、絕經、異常子宮出血病程長、絕經前子宮內膜增厚明顯、絕經后未使用宮腔鏡直接診斷性刮宮的患者，子宮內膜病理提示AH的情況下遺漏ECa的風險增高。高齡、延遲絕經、絕經、異常子宮出血病程長，是子宮內膜癌發生的高危因素。絕經前子宮內膜越厚，則診斷性刮宮時更容易遺漏其中的局灶病變，從而使得漏診率增加。絕經后子宮內膜相對更薄，宮腔鏡下異常病灶更加明顯，故絕經后使用宮腔鏡更能避免遺漏ECa。

AH的根本原因是子宮內膜只接受雌激素的刺激而缺乏孕激素對抗，或子宮內膜對孕激素的反應性降低。子宮內膜對孕激素反應良好的患者，高效孕激素有一定的逆轉率，但復發率高。文獻[4-5]顯示AH患者中的25%～59%已經并存ECa，本研究中因AH行子宮切除術的患者術后病理存在ECa的發生率為44.58%(74/166)，這提示臨床醫生要高度重視診斷性刮宮的子宮內膜病理提示AH的患者術后病理升級為ECa的可能。有研究者[12-13]推薦完成生育功能、年齡≥40歲的AH患者切除子宮，絕經后AH患者建議子宮及雙側附件切除術。筆者臨床工作中對于完成生育功能的AH患者，建議年滿45歲者切除子宮，40～44歲可考慮切除子宮，40歲以下者保守治療同時嚴密隨訪。尤其要重視存在術后病理升級高危因素的患者。

本研究中，術后病理升級為ECa的均為子宮內膜樣腺癌，與同期診斷性刮宮直接確診的ECa相比，高分化癌、黏膜內癌的比例也明顯增高。與文獻[14]報道一致，這類患者大多數分期早、分化程度高、預后良好。故對于年輕的診斷性刮宮病理提示AH的患者，在嚴密監測、充分評估下予高效孕激素逆轉治療，完成生育功能后再考慮切除子宮是完全可行的。但是，也有文獻[15]報道AH合并未被診斷的Ⅱ型ECa占其中的10%。本研究74例ECa患者雖然全是子宮內膜樣腺癌，但其中1例低分化腺癌、6例病灶侵及深肌層，存在淋巴結轉移的高危因素，建議清掃淋巴結進行完整的分期。為避免對這類患者進行二次手術，術前深度評估、充分估計其合并ECa的危險性，以及術中再次評估和判斷是否存在ECa，對治療意義重大。

本研究存在一定的局限性，為單中心、回顧性資料，樣本量有限，近年病例數比較多，隨訪時間短，沒有做生存分析。AH的分級評價不全面，對結果的判定產生了偏倚影響研究結論的準確性。

總之，雖然子宮切除術前鑒別AH與早期高分化ECa有一定的困難，但對于診斷性刮宮病理結果為AH的患者，應綜合考慮患者的年齡、絕經狀態、病程及輔助檢查結果，充分評估術后病理升級ECa的風險，制定適合的治療方案。