子宮內膜取樣器用于子宮內膜組織學診斷的可行性研究

蔣 英 翟 妍 王秋石 時 曉 王淑珍

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦產科，北京100020)

子宮內膜病變嚴重威脅女性健康，絕經過渡期和絕經后期女性高發。宮腔鏡下子宮內膜活檢組織學診斷，是當前診斷子宮內膜病變的金標準。如何便捷地獲得子宮內膜組織，很多研究者[1-3]做了有益的探索。Madari等[4]用子宮內膜細胞刷行子宮內膜細胞學檢查，這為子宮內膜取樣器的研究提供了有益的提示。隨著多種子宮內膜取樣器問世和不斷改進，新型子宮內膜取樣器作為子宮內膜活檢器械，在獲取內膜組織過程中無須擴宮、子宮內膜損害輕微、無明顯痛苦，已經成為歐美等國家門診進行子宮內膜活檢的常規器械[1-5]。由于其價格較昂貴，未能在國內廣泛使用。本研究采用前瞻性自身對照的方法觀察子宮內膜取樣器獲取內膜組織的量及制片質量，評價其對診斷子宮內膜病變可靠性、可信性，為其臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取 2013年12月至2014年5月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦科病房可疑子宮內膜病變患者182例，患者年齡25～88歲，平均年齡(49.44±11.38)歲。其中絕經前患者113例，年齡25～53歲，平均年齡(42.61±6.88)歲。絕經后患者69 例，年齡49～88歲，平均年齡(60.62±7.90)歲。診斷性刮宮指征包括異常子宮出血、絕經后子宮出血、超聲提示子宮內膜增厚、宮腔占位、子宮內膜息肉。本研究經首都醫科大學附屬北京朝陽倫理委員會審查通過。

1.1.1 納入標準

①自然絕經后女性：絕經后陰道出血和(或)經陰道超聲檢查診斷子宮內膜增厚(厚度≥5 mm)或宮腔占位患者。②育齡期女性：異常子宮出血和(或)經陰道超聲檢查診斷子宮內膜息肉、宮腔占位、子宮內膜增厚患者。③激素藥物絕經或假絕經女性1年以上，超聲提示子宮內膜增厚者，如乳腺癌術后口服三苯氧胺(tamoxifen，TAM)。④既往診斷性刮宮病理確診為子宮內膜增生，行口服藥物保守治療隨訪者。⑤宮頸脫落細胞學提示腺細胞異型，排除宮頸病變者。

1.1.2 排除標準

①存在凝血功能異?；颊?。②已確診生殖道惡性腫瘤者。③妊娠者。④有嚴重內外科合并癥者。⑤急性生殖道感染者。⑥不同意納入本研究者。

1.1.3 研究設計

依據納入標準和排除標準，最終納入研究的患者均于非麻醉狀態下用子宮內膜取樣器抽取子宮內膜，記錄患者的自覺癥狀、疼痛評分。再于麻醉后繼續行宮腔鏡下診斷性刮宮術，取樣器和診斷性刮宮獲取的子宮內膜標本分別行病理組織學檢查。以宮腔鏡下診斷性刮宮病理診斷為標準，評價子宮內膜取樣器，獲取子宮內膜組織的量、制片質量，評價其用于病理診斷取材的可靠性、可信性，以及與診斷性刮宮病理診斷的一致性。分為取樣器組和診斷性刮宮組進行自身比對。

1.2 儀器與采樣器

采用日立公司生產的HITACHI 二郎神5 彩色超聲儀(日立)，頻率 7.5 MHs陰道探頭(日立)經陰道測量子宮體積，形態、肌層及子宮腔及子宮內膜情況，長軸矢狀切面測量雙層子宮內膜的最大厚徑、宮腔血流分布阻力指數宮腔血流分布阻力指數(resistance index，RI)。日本Olympus公司生產的直徑4.5 cm的硬管型宮腔鏡。

Endocell子宮內膜采樣器(美國華萊士)由外套管和內樹脂活塞2部分組成。外套管直徑3 mm，透明聚丙烯套管，有刻度、具有一定柔韌性，頭端一2.1 mm的側孔。內套管即一個可以滑動的樹脂活塞，推拉方便，管腔容量1 mL。內套管完全抽回后宮腔內形成負壓，外拉吸引取樣(圖1)。

圖1 Endocell子宮內膜采樣器Fig.1 Endocell endometrial sampler

1.3 手術步驟

常規外陰陰道消毒，內診確定子宮位置、體積、質地，陰道窺器暴露宮頸外口，探針明確子宮腔深度后置 Endocell 取樣器緩慢置入宮腔，近宮底，固定，緩慢完全抽回取樣器內套管活塞，形成負壓；緩慢將取樣器在宮腔底部、雙側宮角與宮頸內口間來回抽拉、旋轉，獲得整個宮腔的組織物標本并退出取樣器。記錄癥狀、疼痛評分后給予靜脈麻醉，行診斷性刮宮即在宮腔鏡直視下子宮內膜刮宮術。取樣器及診斷性刮宮獲取的子宮內膜標本均按常規固定、制作蠟塊、切片，由病理醫生在雙盲的情況下，按照常規組織學診斷標準分別對兩份活檢組織材料病理學診斷。記錄術中情況，包括取樣器后宮腔鏡檢查的可行性、宮腔出血情況。采用目前疼痛數字評分法(Numerical Rating Pain Scale，NRS)進行疼痛評分，疼痛評分記錄為1～6分。

1.4 病理學評估指標與標本質量評估

1.4.1 病理學評估指標

以診斷性刮宮(diagnostic curettage，D&C)組織學診斷[6]為標準，對正常內膜病例，明確其為增生期、分泌期及分泌狀況。子宮內膜增生要標記單純性子宮內膜增生伴或不伴非典型增生、復雜性子宮內膜增生伴或不伴非典型增生。子宮內膜癌病例要求明確組織類型和分化程度[7]。

1.4.2 病理標本滿意度

根據標本取材量、組織形態、對病理診斷有無影響等，將標本劃分為“滿意、一般、差”3個等級。滿意指子宮內膜組織量足夠組織學診斷需要且組織學形態保存良好，能夠對腺體和間質的比例進行評估。一般是指子宮內膜組織量少或組織學形態保持稍差，但尚能做出組織學診斷。差是指子宮內膜組織量少、呈碎片狀，組織正常形態喪失，不能做出組織學診斷。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 子宮內膜取樣器取材可靠性評價

2.1.1 取樣器獲取子宮內膜組織評價

182例患者中先用子宮內膜取樣器取材，之后在宮腔鏡下用刮匙診斷性刮宮取材，均順利取出子宮內膜組織152例，均未能取到子宮內膜組織16例，僅用一種器械獲取到子宮內膜組織者，取樣器組8例，診斷性刮宮組6例，共14例。取樣器和診斷性刮宮成功率分別是87.91%(160/182)和86.81%(158/182)，2組取材失敗率分別是和12.08%(22/182)和13.18%(24/182)。McNemar配對χ2檢驗表明2組所用器械取材結果的一致性良好，差異無統計學意義(P=0.791)(表1)。

表1 子宮內膜取樣器取材可靠性評價Tab.1 Evaluation of the reliability of endometrial sampler

2.1.2 絕經后和絕經前患者2種器械取材失敗比較

182例患者中絕經后69例2種器械未獲取子宮內膜組織均為20例，失敗率28.99%。絕經前患者113例，取樣器取材4例取材失敗，診斷性刮宮2例失敗，兩組取材失敗率分別為3.54%(4/113)和1.76%(2/113)。取樣器和診斷性刮宮均呈現絕經后子宮內膜組織的獲取率明顯低于絕經前患者,差異有統計學意義(P均<0.01)。

2.2 病理資料分析

2.2.1 標本滿意度評價

兩種器械取材都獲得滿意內膜標本并進行組織學診斷的共148例，所有切片質量依據標本的量、組織形態及能夠評價腺體和間質3個基本要求，能夠滿足病理科醫生組織學診斷的需求。取材滿意度評價見表2。

表2 兩組取材標本滿意度評價Tab.2 Satisfaction evaluation of two groups of samples n (%)

2.2.2 兩組子宮內膜標本組織學診斷一致性比較

本研究病理組織切片由兩位病理科醫生隨機雙盲進行病閱片，得到病理診斷，兩組子宮內膜組織病理診斷結果的一致性為92.56%(137/148)，其不一致的病理相差級別為一級，經Kappa一致性檢驗(Kappa=0.870，P<0.001)，兩者一致性良好(表3、圖2)。1例診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內膜樣腺癌，取樣器病理診斷為不典型增生。1例診斷性刮宮病理子宮內膜復雜增生，取樣器病理為子宮內膜復雜增生伴局灶不典型性增生。

表3 子宮內膜組織臨床病理資料Tab.3 Clinical and pathological data of endometrial tissue n(%)

圖2 兩種方法獲取子宮內膜組織結果Fig.2 Endometrial tissue by the two sampling methods(HE staining，40×)

2.2.3 兩組未獲得組織學診斷的比例和原因分析

182例患者中取樣器取材失敗24例，制片失敗5例；診斷性刮宮失敗22例，制片失敗4例。兩組取材和制片總的病理診斷失敗率分別15.93%(29/182)和14.28%(26/182)，經χ2檢驗，差異無統計學意義(χ2=0.193，P=0.770)。取樣器組進行單因素分析顯示：絕經后(χ2=25.116，P<0.001)、納入指征(χ2=56.650，P<0.001)、年齡(Z=-3.295，P<0.001)及子宮內膜厚度(Z=-5.602，P<0.001)是取樣器取材失敗的危險因素。二元Logistic分析：子宮內膜厚度是取材失敗的獨立危險因素[B=-2.535，Walds=7.824，P=0.005，OR=0.079(95%CI：0.013～0.488)]。診斷性刮宮組單因素分析顯示：絕經后(χ2=32.98，P<0.001)、納入指征(χ2=60.720，P<0.001)、年齡(Z=-4.167，P<0.001)及子宮內膜厚度(Z=-6.143，P<0.001)是取樣失敗的危險因素。二元Logistic分析：子宮內膜厚度是取材失敗的獨立危險因素[B=-3.209，Walds=8.281，P=0.004，OR=0.040(95%CI：0.005～0.359)]。顯而易見子宮內膜厚度是取樣器和診斷性刮宮取材失敗的唯一獨立危險因素。

2.3 子宮內膜取樣器不良事件分析

182例患者在非麻醉狀態下用子宮內膜取樣器抽吸取樣，癥狀記錄顯示34例患者訴操作過程中下腹部不適，但能夠耐受，1例患者主訴下腹不適明顯，停止操作后癥狀緩解。1例患者NRS疼痛評分6分，其余最高評分4分。兩組均無嚴重不良事件發生。

3 討論

本前瞻性自身對照研究顯示子宮內膜取樣器獲取子宮內膜組織的成功率及標本的滿意度均可達到良好做出組織學診斷的標準。與診斷性刮宮取材相比取樣結果的一致性良好(McNemar法，P=0.791)，子宮內膜組織的質量評價差異無統計學意義。取樣器取材組織量不足或組織形態改變，影響病理判斷的比例3.16%(5/158)，與宮腔鏡下子宮內膜診斷性刮宮術后不滿意的比例相近[8]。子宮內膜組織量受到很多因素的影響，如年齡、絕經狀態、子宮內膜疾病史等。取材失敗者多見于絕經后子宮內膜菲薄、生育年齡子宮內膜黏連、瘢痕化。Agostini等[9]的研究中發現子宮內膜變薄萎縮時，只有23%的活組織檢查能夠滿足組織學評估及診斷，與本研究結果相近。本研究取樣失敗的單因素分析顯示：兩種取樣方法均顯示絕經后、納入指征、年齡及子宮內膜厚度是取樣失敗的危險因素。納入指征中絕經后子宮內膜增厚或/和絕經后出血患者取樣失敗率最高，其次是絕經前子宮內膜瘢痕或/和月經過少。多因素分析顯示僅子宮內膜厚度是兩種方式取樣失敗的獨立危險因素。子宮內膜厚度與年齡、絕經狀態有關，多因素共同分析中其作用涵蓋在子宮內膜厚度中。危險因素的分析反向提示取樣成功與否反映子宮內膜的狀態。

評價取樣器可靠性的另一個重要指標是對癌前病變及子宮惡性腫瘤的診斷率、漏診率。本研究僅1例取樣器病理診斷為不典型增生，診斷性刮宮病理診斷為高分化子宮內膜癌。不符合的程度限于1級、無腫瘤病變遺漏?？赡芘c取樣器不能全面取材以及取材的深度不及刮匙取樣有關。與不典型子宮內膜增生與高分化子宮內膜癌病理特征極其相近有關。對腫瘤性病變診斷率。多數研究者[7-10]認為子宮內膜取樣器對子宮內膜癌的診斷特異性、敏感度很高，Huang等[10]回顧分析360例子宮內膜癌病例，Pipelle de Cornier取樣器與診斷性刮宮對低級別內膜癌診斷敏感度分別為93.8%和97.0%；對高級別子宮內膜癌的診斷敏感度分別為99.2%和100%。子宮內膜取樣器診斷子宮內膜癌，既減少子宮內膜癌確診時間，同時避免了宮腔鏡檢查膨宮引起的子宮內膜癌擴散的擔憂。但對于取樣器取樣及制片失敗患者宮腔鏡下子宮內膜診斷性刮宮是必需補充。必須明確子宮內膜取樣器不能窺視宮腔情況、只能子宮內膜活檢，不能全面刮宮。

本研究雖為前瞻性自身對照研究，但病例數有限，先取樣器取樣后宮腔鏡下診斷性刮宮，對于子宮內膜菲薄的患者存在診斷性刮宮取樣失敗的結局，對取樣器可靠性評估存在高估。需要組織多中心隨機對照研究，明確其安全性、可靠性，適應人群及相對禁忌證，判斷其應用于門診的可能性及可信性。

綜上所述，子宮內膜取樣器操作輕便、無須麻醉、創傷小、操作時間短，取材成功率、標本滿意度均與診斷性刮宮無明顯差異，病理診斷一致性良好，無嚴重不良事件發生，可取代大部分常規診斷性刮宮。但對于絕經后、子宮內膜瘢痕化等情況下，宮腔鏡下子宮內膜活檢或刮宮是很好的補充。對于子宮內膜癌的高?；颊?，要謹慎對待子宮內膜取樣器陰性結果。