25-羥基維生素D 與妊娠期糖尿病發生風險的Meta 分析

吳宇碧 張麗娟 陳 軍 傅錦堅 林 忠

柳州市婦幼保健院產科，廣西柳州 545001

25-羥基維生素D［25（OH）D］及其對幾種妊娠結局的包括胎兒生長，高血壓疾病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等的潛在影響仍是人們感興趣的研究方向［1-2］。25（OH）D 改善胰腺外分泌功能和胰島素敏感性的循證醫學證據已在動物模型中被證實［3］。孕婦通過準確攝入25（OH）D 藥物來維持體內的25（OH）D 水平，從而預防或減輕GDM 的發生［4］。本研究針對中國孕產婦人群發生GDM 及25（OH）D 水平不足的情況進行匯總分析，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索1990 年1 月～2018 年3 月PubMed、MEDLINE、中國知網、萬方和維普網發表的關于孕產婦25（OH）D 水平與GDM 發病風險相關性的所有文獻。以“維生素D”或“25（OH）D”或“25-羥基維生素D”和“妊娠期糖尿病”為關鍵詞。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①孕產婦；②有GDM 結果數據，對照組是葡萄糖耐量檢測正常的妊娠婦女；③文獻評估了25（OH）D 狀態與GDM 風險之間的關聯；④提供或可以計算出用于比較25（OH）D 不足的95%置信區間（CI）的效應估計［比值比（OR）］。排除標準：①病例報告；②綜述；③無法提供數值用于計算25（OH）D 不足與GDM 的關聯研究。

1.3 數據提取

使用標準化方法獨立地搜索和審查所有檢索的文獻，數據通過標準化的數據表格提取。收集的數據包括第一作者姓名、研究省份、研究設計、GDM 數量、對照納入數量、GDM 診斷標準、25（OH）D 測量方法、25（OH）D 的平均值、標準差、GDM 病例中有25（OH）D不足的人數和截斷值。由于不同研究中25（OH）D 截斷值存在差異，因此按照文獻報告的測量標準，將孕產婦的25（OH）D 缺乏或不足的水平定義為＜30 ng/mL［5］，如果文獻報道的25（OH）D 值以nmol/L 為計量單位，根據公式2.5 nmol/L=1 ng/mL 換算為以ng/mL 為25（OH）D 的計量單位。紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（NOS）［6］用于評估文獻的質量。

1.4 統計學方法

采用Stata V13.0 軟件進行數據的統計分析，使用95%CI 的效應評估（OR）來統計25（OH）D 狀況與GDM 風險之間的關系。GDM 人群中25（OH）D 不足率、25（OH）D 不足與總GDM 發病風險之間關系的匯總分析、地域性差異均使用隨機效應模型進行統計，結果采用森林圖表示。使用I2值和P 值檢驗研究之間的異質性［7］。通過Begg's 檢驗和Egger 檢驗［8］來評估文獻的發表偏倚。P ＜0.10 提示發表有顯著偏倚。

2 結果

2.1 入選文獻及基本特征

檢索出203 篇論文，入選50 篇文獻進入評價，有3 篇論文無法根據數據得出GDM 組及正常妊娠組25（OH）D 水平，予以剔除，最終納入47 篇［9-55］文獻進行分析。其基本特征見表1。針對GDM 組25（OH）D不足情況，以20 ng/mL 為截斷值，納入文獻進行匯總分析，結果見圖1。從圖1 可知，GDM 孕婦25（OH）D不足的發生情況較高，共調查了3439 名GDM 孕婦，其中2459 名孕婦25（OH）D 不足，發生率高達71%（62%～80%）。

2.2 25（OH）D 不足與GDM 發病風險的情況分析

共24 680 名調查對象檢測了25（OH）D 的水平，其中7201 名孕婦經糖尿病診斷標準診斷為GDM。與正常妊娠婦女比較，GDM 患者血清25（OH）D 水平明顯下降1.81 ng/mL（95%CI=1.48～2.14 ng/mL）。亞組分析納入的北方人群10 780 名，其中病例2751 例；南方人群21 001 名，其中病例4450 例。數據分析顯示北方GDM 患者血清25（OH）D 水平較正常妊娠婦女降低了1.23 ng/mL（95%CI=0.81～1.65 ng/mL），南方GDM 孕婦血清25（OH）D 水平明顯下降2.31 ng/mL（95%CI=1.81～2.80 ng/mL），南方GDM 患者血清25（OH）D 水平不足情況更甚于北方，差異有高度統計學意義（P ＜0.001）。

2.3 文獻數據間的變異情況及發表偏倚

共有44 篇文獻調查了25（OH）D 不足與GDM 的發病風險，數據間的變異度較大（I2=99.1%，P ＜0.001）。Begg's 檢驗和Egger 檢驗結果顯示，調查中國婦女25（OH）D 水平與GDM 發病風險的數據具有一定的發表偏倚（P=0.001）。

3 討論

GDM 是母親體內葡萄糖耐量異常的一種情況。GDM 的發生是由于孕期婦女身體無法代償由于胰島β 細胞胰島素分泌的增加而帶來的不良后果［56］。為了維持由于β 細胞功能障礙帶來的高水平胰島素抵抗，GDM 給孕婦帶來的不良后果一般會出現在產褥期和/或生命后期，表明GDM 是一種身體出現短暫損害、有長期代謝受損風險且對未來身體健康有重大影響的疾病［57］。

本研究匯總了47 篇在中國婦女人群中調查的有關體內25（OH）D 水平與GDM 相關關系的文獻，全面地Meta 分析納入了24 680 名受試者檢測了25（OH）D 的水平，其中7201 名來自我國南方和北方的GDM 病例。本研究結果發現，母體25（OH）D 不足可能在GDM 發病風險中發揮重要的作用，GDM 人群中約71%患者存在25（OH）D 水平不足情況。本研究對741 名孕婦的研究顯示，重度25（OH）D 缺乏（＜12.5 nmol/L 或＜5 ng/mL）人群中，GDM 的比例高于血糖正常的孕婦，同時該文發現胰島素穩態模型指數與血清25（OH）D 水平的相關性較強。與上述結果類似，Zhang 等［58］研究發現約33%的GDM 孕婦出現25（OH）D 水平不足的情況，而對照組孕婦的GDM 發生率僅為14%（P ＜0.001）。此外，Zhang 等［58］發現體內每減少5 ng/mL 的25（OH）D，GDM 的發病風險顯著增加1.29 倍。最后Pascale 等［59］的研究結果證實，即使在調整了其他混雜因素（如母親年齡、糖尿病家族史及妊娠前BMI）之后，低25（OH）D 水平仍與GDM 的發病存在相關性。本研究對中國妊娠婦女25（OH）D 水平的調查結果與之類似，GDM 患者的25（OH）D 水平較正常妊娠婦女下降了1.81 ng/mL。結合前人［60］的研究和本研究的結果，提示葡萄糖代謝與25（OH）D 途徑之間存在嚴格的聯系。

表1 納入的文獻基本特征

25（OH）D 的合成依賴于太陽光的紫外線輻射，受緯度、季節和日照時間的影響較大。南方日照充足，25（OH）D 不足情況理論上應低于北方，但本研究結果顯示，GDM 患者25（OH）D 不足情況，南方孕婦的惡化程度更甚。已有研究顯示飲食中25（OH）D 攝入量和個人紫外線照射習慣可能部分解釋25（OH）D 狀態的地理差異。

圖1 妊娠期糖尿病組維生素D 不足的流行率

圖2 25（OH）D 水平與GDM 發病風險和南北地域性差異分布的隨機效應模型

綜上所述，以上結果強調了低25（OH）D 水平與中國婦女發生GDM 的風險性，仍需要進一步的、基于更大樣本量的研究人群以獲得上述關聯的明確證據。