烏靈膠囊聯(lián)合圣約翰草提取物片治療腦梗死恢復(fù)期并抑郁臨床研究*

李 飛，張 麗，王麗霞

（遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 鐵嶺 112000）

腦梗死恢復(fù)期并抑郁為臨床多見的繼發(fā)性抑郁，臨床主要表現(xiàn)為思維遲緩、缺乏主動(dòng)性、情緒低落，甚至有自殺傾向等，是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。卒中后1年繼發(fā)抑郁率達(dá)50% ～60%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。目前，臨床治療腦梗死恢復(fù)期并抑郁主要應(yīng)用抗抑郁類藥物。圣約翰草提取物片為植物制劑，能通過多重途徑提高體內(nèi)去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而發(fā)揮廣譜抗抑郁作用［3］。但療效欠佳，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生耐藥性和依賴性［4］。近年來，中醫(yī)藥治療本病受到廣泛關(guān)注，且療效較好。烏靈膠囊在臨床多用于心腎不交型卒中后抑郁的輔助治療，具有補(bǔ)腎健腦、安神養(yǎng)心等功效［5］。本研究中觀察了烏靈膠囊聯(lián)合圣約翰草提取物片治療腦梗死恢復(fù)期并抑郁的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2010》腦梗死恢復(fù)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；且符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第4版）［7］抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分介于8～23分；病程不超過6個(gè)月；能配合完成認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)；臨床資料完整，依從性高。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；精神疾病史；心、肝、腎功能障礙；藥物或酒精濫用史；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年1月至2018年5月收治的腦梗死恢復(fù)期并抑郁患者93例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（46例）和研究組（47例），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)非藥物治療措施，包括健康教育、心理支持、康復(fù)訓(xùn)練等，并予圣約翰草提取物片（Dr.Willmar Schwabe GmbH&Co.KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) Z20160009，批號(hào)為 2150518，規(guī)格為每片 0.56 g，含圣約翰草提取物300 mg），口服，每次1片，每日3次；研究組患者加服烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990048，批號(hào)為20151023，規(guī)格為每粒0.33 g），每次3粒，每日3次。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）HAMD評(píng)分和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分。HAMD項(xiàng)目包括抑郁心境、有罪感、自殺、睡眠不深、入睡困難、遲緩、早醒、工作和興趣、激越、軀體性焦慮、精神性焦慮、全身癥狀、胃腸道癥狀、性癥狀、自知力、體質(zhì)量減輕、疑病、人格解體或現(xiàn)實(shí)解體、日夜變化、偏執(zhí)癥狀、能力減退感、強(qiáng)迫癥狀、自卑感、絕望感，每項(xiàng)計(jì) 0～4分，評(píng)分越高則抑郁越嚴(yán)重［8］。HAMD減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。MMSE包括定向力（計(jì)0～10分）、語言（計(jì)0～9分）、延遲回憶（計(jì)0～3分）、即刻回憶（計(jì)0～3分）、注意力和計(jì)算力（計(jì)0～5分），滿分30分，評(píng)分越小則認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重［9］。2）神經(jīng)遞質(zhì)及炎性因子。治療前后采集患者外周血各5mL，以半徑為13.5cm、2000r/min離心15 min，分離血清，置2～8℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)量血清NE、DA、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）及白細(xì)胞介素 23（IL-23）水平，試劑盒均購自上海澤葉生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

臨床療效判定：治愈，臨床癥狀完全消失，HAMD減分率≥90%；顯效，臨床癥狀明顯緩解，60%≤HAMD減分率＜90%；有效，臨床癥狀有所改善，30%≤HAMD減分率＜60%；無效，臨床癥狀未改善，甚至有加重，HAMD減分率＜30%。以前三者合計(jì)為總有效［10］。

安全性：觀察患者治療過程中頭暈、惡心、胃不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較行Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表3 兩組患者HAMD和MMSE評(píng)分比較（X ± s，分）

表4 兩組患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

表4 兩組患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

組別NE（ng/L） DA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后39.23±5.44 40.04±6.21 0.669 0.253對(duì)照組（n=46）研究組（n=47）t值P值51.18±7.62*65.04±8.70*8.166 0.000 121.14±17.33 120.09±18.19 0.285 0.388 173.38±22.26*232.45±25.51*11.888 0.000

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（X ± s，μg/L）

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

腦梗死恢復(fù)期并抑郁是腦梗死恢復(fù)期常見的可治療的并發(fā)癥，屬器質(zhì)性精神障礙，其發(fā)生與應(yīng)對(duì)方式、人格特征、既往情感障礙病史、社會(huì)支持等社會(huì)心理因素有關(guān)，也與卒中腦損傷及并發(fā)的生活質(zhì)量降低、認(rèn)知缺損、功能殘疾等因素有關(guān)［11］。因此。臨床應(yīng)采用心理治療聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練及藥物治療的綜合治療方案，以發(fā)揮最佳療效。目前，臨床治療本病常用三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs）、5-羥色胺（5-HT）及NE再攝取抑制劑、特異性5-HT及NE能抗抑郁劑等藥物，療效明確，但不良反應(yīng)較大，停藥后還會(huì)出現(xiàn)停藥綜合征，影響療效［12］。

中醫(yī)認(rèn)為，本病為“中風(fēng)”和“抑郁”的合病，中風(fēng)后素體陰氣自半，腎臟虧虛，腎陰易損，從而導(dǎo)致髓海失充，再加上心腎不交，心陽易亢，引發(fā)元神無養(yǎng)，從而發(fā)病［13］。治療應(yīng)以養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎陰、重鎮(zhèn)潛陽為原則。本研究中所用烏靈膠囊為國(guó)家1類新藥，其主要成分為烏靈菌粉，有健腦益智、養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎陰、重鎮(zhèn)潛陽的作用［14］。圣約翰草提取物是純天然的抗抑郁藥，通過抑制NE，DA，5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，還能改善患者的睡眠質(zhì)量，提高認(rèn)知功能［15］。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，治療后的HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且治療后的血清NE和DA水平均明顯高于對(duì)照組。提示兩藥聯(lián)用治療腦梗死恢復(fù)期并抑郁能明顯改善臨床癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏靈膠囊能通過促進(jìn) γ-氨基丁酸（GABA）合成、激活GABA受體、增強(qiáng)谷氨酸脫氫酶活性、促進(jìn)大腦攝取谷氨酸（Glu）和異質(zhì)性神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁作用［16］。圣約翰草提取物能通過抑制單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的活性來抑制NE，DA等神經(jīng)遞質(zhì)的降解，從而增加突觸間隙內(nèi)NE，DA 的質(zhì)量濃度，以發(fā)揮抗抑郁作用［17］。烏靈膠囊與圣約翰草提取物可從不同角度起效，增強(qiáng)抗抑郁作用。研究組治療后的MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能明顯改善患者認(rèn)知功能。研究表明，腦梗死后抑郁患者常伴有記憶力下降、注意力不集中等認(rèn)知功能障礙，會(huì)加重認(rèn)知功能的損傷［18］。腦梗死后抑郁的發(fā)生發(fā)展與腦梗死破壞NE和DA等神經(jīng)元及其路徑，引起該生物胺類遞質(zhì)數(shù)量減少或活性減弱有關(guān)，而烏靈膠囊與圣約翰草提取物均能改善NE和DA等遞質(zhì)水平，從而改善患者的認(rèn)知功能，提示聯(lián)合治療能降低血清炎性因子水平。研究顯示，抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體炎性因子過度釋放有關(guān)，該類炎性因子將參與卒中后抑郁的進(jìn)展，加重患者的負(fù)面情緒［19］。研究組患者治療后的血清TNF-α，IL-6，IL-23水平均明顯低于對(duì)照組，推測(cè)聯(lián)合用藥的作用機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)（P＞0.05）。

綜上所述，烏靈膠囊與聯(lián)合圣約翰草提取物片治療腦梗死恢復(fù)期并抑郁療效確切，能明顯改善臨床癥狀和認(rèn)知功能，其作用機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。