肺癌術(shù)后并發(fā)靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素及抗凝藥使用臨床分析*

陳 靜，李 方，耿 萍

（江蘇省人民醫(yī)院胸外科，江蘇 南京 220000）

隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步及腫瘤診斷醫(yī)學(xué)的逐漸完善，早期肺癌檢出率逐漸升高，臨床肺癌根治術(shù)應(yīng)用隨之增多，進(jìn)一步增加了肺癌根治術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中靜脈血栓栓塞（VTE）是肺癌術(shù)后最常見的并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致肺癌患者死亡的重要原因，已引起臨床重點(diǎn)關(guān)注［1］。有學(xué)者提出，VTE不但是導(dǎo)致肺癌患者死亡的原因，也會(huì)對(duì)患者的治療進(jìn)程產(chǎn)生直接影響，加速疾病的發(fā)展，增加醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)會(huì)大幅降低患者的生活質(zhì)量，不利于預(yù)后［2］。對(duì)肺癌術(shù)后患者并發(fā)VTE進(jìn)行早期有效的預(yù)測(cè)有助于臨床相關(guān)干預(yù)措施的制訂，以達(dá)到改善預(yù)后的目的。目前，臨床主要采用低分子肝素、華法林、利伐沙班等抗凝藥物進(jìn)行防治，其中低分子肝素可顯著減輕血液高凝狀態(tài)，臨床應(yīng)用最廣泛。但該藥屬短效抗凝藥，腫瘤患者的血液呈持續(xù)高凝狀態(tài)，往往需長(zhǎng)期使用抗凝藥，因此各類指南推薦其為急性期首選抗凝藥物，而不推薦用于長(zhǎng)期抗凝。華法林使用禁忌證較少，臨床使用率僅次于低分子肝素。利伐沙班為新型口服抗凝藥，由于費(fèi)用相對(duì)較高，加之上市時(shí)間較短，盡管抗凝效果顯著，但使用率仍較低。臨床治療過程中需對(duì)患者的各項(xiàng)因素予以綜合分析，繼而選擇最合理的抗凝治療方案。本研究中通過分析肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素及其抗凝藥使用情況，為肺癌術(shù)后VTE的防治提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查確診為肺癌；接受肺癌根治術(shù)治療；符合《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國專家指南》［3］中VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)多普勒彩色超聲確診，且無抗凝禁忌證；年齡不小于18歲；無臨床病歷資料缺失。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在遺傳性蛋白C缺陷癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及腎病綜合征等凝血功能異常疾病；長(zhǎng)期接受可能影響凝血功能的藥物治療；無法正常交流或伴有精神疾病；其他惡性腫瘤；血液系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年3月至2018年3月收治并接受肺癌根治術(shù)的患者198例，其中男139例，女59例；年齡32～78歲，平均（51.63±8.75）歲；吸煙124例，飲酒72例；合并高血壓51例，糖尿病18例，肺部疾病41例。按術(shù)后是否并發(fā)VTE分為VTE組（24例）及非 VTE 組（174例）。

1.2 方法

一般資料采集：通過我院自制的調(diào)查問卷調(diào)查，記錄患者的一般資料，主要內(nèi)容包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、肺部合并疾病、住院時(shí)間及D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板（PLT）水平等。

抗凝藥合理用藥評(píng)價(jià)：采用問卷調(diào)查的方式記錄、統(tǒng)計(jì)VTE患者抗凝藥物使用情況，其合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要參照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）》［4］、中國腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南及藥品說明書中所制訂的相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，根據(jù)是否符合上述相關(guān)指南和藥品說明書相關(guān)用藥規(guī)范情況判斷用藥合理性。其中，僅使用肝素類進(jìn)行急性期抗凝治療，未合理橋接華法林等口服抗凝藥進(jìn)行慢性期抗凝治療為不合理。

藥物使用方式：普通肝素，起始劑量為80～100U/kg，靜脈滴注，維持劑量為 10～20 U/（kg·h）；低分子肝素，使用劑量為80～100 U/kg，皮下注射，12 h 1次；華法林，2.5～6.0 mg，口服，每天1次；利伐沙班，口服，前3周每日2次，每次15 mg，持續(xù)劑量為20 mg，每日1次。

用藥療程：確診后立即進(jìn)行抗凝治療5～7 d，其中深靜脈血栓患者應(yīng)予低分子肝素或華法林治療3～6個(gè)月，肺栓塞患者須治療6～12個(gè)月，接受華法林抗凝的患者則至少需經(jīng)過5 d的過渡期，期間需聯(lián)合其他抗凝藥治療，并維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）不小于2。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、肺部合并疾病、住院時(shí)間及D-二聚體、WBC、RBC、PLT水平等一般資料特征。其中D-二聚體、WBC、RBC、PLT水平以7600型全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司）測(cè)定，有關(guān)試劑盒均購自美國羅氏公司，嚴(yán)格按說明書操作。利用Logistic回歸分析法分析影響肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素，并分析VTE患者抗凝藥使用情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。肺癌術(shù)后并發(fā)VTE與各項(xiàng)因素的關(guān)系予以多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

結(jié)果見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

結(jié)果見表2。可見，住院時(shí)間超過12 d、D-二聚體水平升高、RBC水平降低是肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

2.3 VTE組患者抗凝藥使用情況分析

單用低分子肝素治療的患者有7例，未進(jìn)行過任何藥物治療的患者有3例，不合理用藥人數(shù)占41.67%（10/24）；聯(lián)用低分子肝素+華法林的患者有13例，單用利伐沙班治療的患者有1例，合理用藥人數(shù)占58.33% （14/24）。

表2 影響肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的多因素Logistic回歸分析

3 討論

調(diào)查顯示，我國肺癌患者發(fā)生VTE的概率正在逐年升高，其中主要原因可能與近年來檢測(cè)手段不斷完善促使VTE的檢出率顯著增加，以及臨床工作中未對(duì)VTE進(jìn)行有效的防治或未引起重視有關(guān)［5-6］。腫瘤患者并發(fā)VTE的具體機(jī)制有血液高凝狀態(tài)、血流淤滯及血管損傷等，且腫瘤細(xì)胞具有活化凝血系統(tǒng)及促進(jìn)血栓形成的作用［7-9］。此外，手術(shù)治療是公認(rèn)的血栓形成危險(xiǎn)因子之一，腫瘤患者在接受手術(shù)治療后發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［10-12］。由此，通過對(duì)肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的相關(guān)因素進(jìn)行研究，并分析抗凝藥物的使用情況，有助于肺癌術(shù)后VTE的防治。

D-二聚體、WBC及RBC均為臨床常用血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，三者均與血液凝集及黏度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與非VTE組相比，VTE組患者肺部合并疾病人數(shù)較多，住院時(shí)間更長(zhǎng)，且D-二聚體和WBC水平明顯升高，但RBC水平明顯下降，這與多項(xiàng)研究報(bào)道相符［13-15］。原因可能與患者疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度較高有關(guān)。進(jìn)一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析可知，住院時(shí)間超12 d、D-二聚體升高、RBC降低均是肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明其可能增加了肺癌術(shù)后患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。分析原因?yàn)椋S著住院時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，患者的自由活動(dòng)時(shí)間隨之減少，從而不利于疾病的恢復(fù)，甚至導(dǎo)致疾病程度的加重，繼而增加住院時(shí)間，并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致VTE發(fā)生概率增加。D-二聚體屬交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶影響下所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物之一，可直接反映機(jī)體內(nèi)纖維蛋白的溶解功能，其水平的增高往往說明了血管內(nèi)血栓形成和（或）繼發(fā)性纖溶的發(fā)生。RBC會(huì)影響血液黏度，從而促進(jìn)促凝血因子的釋放，并通過與細(xì)胞表面酶結(jié)合，進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)血凝活性的作用，最終促進(jìn)了VTE的發(fā)生。而臨床已有研究報(bào)道，RBC水平與惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)VTE無直接關(guān)系［16-17］。導(dǎo)致兩項(xiàng)研究結(jié)果存在差異的主要原因可能與研究樣本量較少有關(guān)。VTE組患者的抗凝藥不合理用藥率為41.67%（10/24），情況不容樂觀。究其原因，肺癌患者病情復(fù)雜，加之肺癌本身的難治性與多種機(jī)體并發(fā)癥的存在，從而使得醫(yī)師在選用抗凝藥物時(shí)所考慮的因素成倍增加，而低分子肝素作為短效抗凝藥，可迅速減輕患者的高凝狀態(tài)，這可能是83.34%的患者接受低分子肝素抗凝的重要原因［18-20］。然而其中有29.17%的患者僅接受低分子肝素治療，并未合理橋接華法林進(jìn)行抗凝，低分子肝素僅為短效抗凝藥物，而腫瘤患者血液呈持續(xù)高凝狀態(tài)，往往需要長(zhǎng)期使用抗凝藥，加上長(zhǎng)期使用低分子肝素會(huì)降低治療依從性，因此該類患者的抗凝方案不合理。接受利伐沙班抗凝的患者僅有1例，主要原因可能與該藥物的價(jià)格昂貴及上市時(shí)間較晚有關(guān)，此藥無須于抗凝初期先使用低分子肝素抗凝，抗凝效果理想，可作為合理用藥的選擇方案。3例患者不接受任何藥物治療，可能與其存在抗凝禁忌證或抗凝風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)，從而增加了抗凝藥不合理使用的風(fēng)險(xiǎn)。今后將聯(lián)合同級(jí)醫(yī)院，加大樣本量，針對(duì)患者個(gè)體情況進(jìn)一步探討抗凝藥的合理選擇。

綜上所述，肺癌術(shù)后并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素較多，其中住院時(shí)間超12 d、D-二聚體水平升高、RBC水平降低均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；且抗凝藥合理使用情況并不樂觀，應(yīng)針對(duì)有關(guān)危險(xiǎn)因素加以改進(jìn)，降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。