右美托咪定對腹腔鏡全子宮切除術患者早期

池成妹，馬玉峰，李希明

(1.青島大學，山東 青島，266071；2.臨沂市中心醫院；3.臨沂市人民醫院)

全子宮切除術為婦科常見手術，隨著醫學內鏡技術的不斷發展，腹腔鏡逐漸在子宮切除術中得到廣泛應用，并具有創傷小、術后康復快、并發癥少等優點[1]，是目前常用的手術方式。研究表明，女性切除子宮后容易出現強烈失落感，產生焦慮、抑郁情緒[2]及早期認知功能障礙等并發癥[3]，不利于術后康復及生活質量的提高。術后認知功能障礙(post operative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉手術后較常見的中樞神經系統并發癥[4]，包括精神錯亂、焦慮、睡眠障礙、性格改變、社交能力及記憶受損等[5]。圍術期神經認知障礙包括術后譫妄、POCD[6]，術前或術中盡早干預，可預防術后早期發生的認知功能改變，改善預后，加速術后快速康復，是臨床醫生需關注的重要內容之一。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新型的高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，有鎮靜、鎮痛、抑制交感、抗焦慮、穩定血流動力學等作用[7]，可減少急性術后譫妄[8]，在一定程度上抑制炎癥因子釋放[9]。本文現探討DEX對腹腔鏡下全子宮切除術患者早期認知功能的影響，將體會報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選擇2017年12月至2018年6月臨沂市中心醫院擇期行腹腔鏡下全子宮切除術的60例患者；45～60歲，ASAⅠ～Ⅱ級。隨機分為對照組與DEX組(觀察組)，每組30例。納入標準：(1)子宮肌瘤、子宮腺肌病等良性病變；(2)美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ級、Ⅱ級；(3)患者臨床癥狀嚴重經保守治療無效，無生育要求；(4)近期未服用激素類藥物；(5)患者能配合臨床診療操作；(6)經過臨床診斷、B超、影像學或實驗室檢查等確診為子宮肌瘤；(7)患者和(或)家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標準：(1)婦科惡性腫瘤；(2)近期有急性炎癥反應；(3)合并嚴重盆腔粘連無法進行腹腔鏡操作；(4)嚴重心腦血管、呼吸系統疾病，糖尿病、高血壓、精神神經疾病、中樞神經系統或心理疾病，身體重要臟器疾患不能耐受手術、麻醉；(5)長期服用鎮靜、鎮痛藥或抗抑郁藥，竇性心動過緩或房室傳導阻滯；(6)對麻醉藥物成分過敏，有酗酒、吸毒史；(7)有精神疾患不能配合手術與檢查，嚴重的聽力或視覺障礙，簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination，MMSE)評分低于23分；(8)有出血傾向。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者與家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組術前均禁食8 h，禁飲6 h，無術前用藥，進行術前訪視?；颊呷胧中g室后開放外周靜脈通路，予以心電監護、脈搏血氧飽和度、呼吸末二氧化碳分壓、腦電雙頻指數監測，橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓，右頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓。麻醉誘導采用咪達唑侖0.05～0.10 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg及羅庫溴銨注射液0.6～1 mg/kg靜脈給藥，行氣管插管后機械通氣，潮氣量為8～10 mL/kg，調整吸氧體積分數0.50，吸呼比為1.0∶(1.5～2.0)，呼吸頻率為10～15次/min，維持呼吸末二氧化碳分壓為35～45 mmHg。觀察組于麻醉誘導前15 min靜脈緩慢泵注DEX(負荷劑量1.0 μg/kg，泵注時間15 min，然后以0.5 μg/(kg·h)持續泵入，手術結束前30 min停藥，其維持的輸注速率根據心率、血壓等變化隨時調整。對照組在同等條件下相應時間泵注等量生理鹽水，手術完畢停用麻醉藥物。麻醉維持：靜脈維持輸注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.20 μg/(kg·min)，根據需要間斷靜脈推注羅庫溴銨注射液0.2 mg/kg維持肌松，根據需要追加舒芬太尼，術中根據血流動力學變化，相應予以血管活性藥物，以維持血液動力學穩定。將腦電雙頻指數維持在40～60。術后患者送麻醉恢復室繼續觀察至麻醉蘇醒，術后采用自控靜脈鎮痛，藥物為舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水，稀釋至200 mL。

1.3 血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)濃度的檢測 分別于術前1 d(T0)及術后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采集兩組患者外周靜脈血5 mL，置于促凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗法分別測定血清中TNF-α的濃度，操作均嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.4 認知功能的評價 分別于術前1 d(T0)及術后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采用MMSE對兩組患者進行認知功能測試，由固定且經過專門訓練的醫師執行，MMSE評分標準：28～30分為認知正常；24～27分為輕度認知功能障礙；19～23分為中度認知功能障礙；0～18分為重度認知功能障礙。計算并比較兩組術后3 d的認知功能障礙發生率。POCD的判斷采用國際POCD小組推薦的Z計分法：患者術前、術后得分的變化值減去對照組變化值的均數，然后除以對照組變化值的標準差，即為該患者的Z計分，如果Z計分絕對值≥1.96，則可認為出現POCD。術前、術后測試時間、地點及測試人員保持一致，以減少干擾因素。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者一般資料包括ASA分級、手術時間、補液量、尿量、失血量等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)身高(cm)體重(kg)ASA分級(n)ⅠⅡ級手術時間(min)補液量(mL)尿量(mL)失血量(mL)對照組52.5±2.4161±561.2±6.581218123±202 260±250358±52118.5±16.3觀察組51.4±3.1162±360.6±5.341416118±192 180±310352±65124.3±16.7 t/χ2值1.4921.2460.3894.01.0971.1000.4311.373P值0.1410.2180.6990.2610.2770.2760.6680.175

2.2 兩組患者麻醉藥物使用情況的比較 與對照組相比，觀察組舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片類鎮痛藥用量降低，丙泊酚用量低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別舒芬太尼(μg)瑞芬太尼(mg)丙泊酚(mL)對照組61.6±15.41.8±0.490.2±22.3觀察組45.1±12.11.0±0.554.6±18.7t/χ2值4.6166.9376.699P值<0.001<0.001<0.001

2.3 兩組患者不同時點血清TNF-α水平的比較 T0時，兩組患者TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)；與T0相比，T1～T3時兩組患者血清TNF-α水平均提高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組血清TNF-α水平降低明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，而且不同干預措施與不同時點間，TNF-α濃度有交互效應(F=167.5，P<0.05)。見表3、圖1。

2.4 兩組MMSE評分及POCD發生率的比較 患者均完成MMSE測試。T0時，兩組患者MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)；與T0相比，T1～T3時兩組患者MMSE評分均降低，差異有統計學意義(P<0.05；與對照組相比，觀察組MMSE評分較高，差異有統計學意義(P<0.05)；不同干預措施與不同時點MMSE評分之間有交互效應(F=126.516，P<0.05)。見表4。對照組11例發生POCD，發生率36.67%；觀察組4例發生POCD，發生率13.33%，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)。

組別T0T1T2T3F值P值對照組6.42±1.2616.52±1.09?13.25±1.56?11.23±1.61?組內=3373.2<0.001觀察組6.36±1.3212.97±1.22?,#10.17±1.18?,#9.26±1.23?,#組間=167.5<0.001t值0.18111.8598.5795.343P值0.857<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.對照組

組別 T0T1T2T3F值P值對照組28.4±0.622.6±0.7?23.2±0.5?24.3±0.6?組內=2200.234<0.001觀察組28.3±0.724.8±0.5?,#25.0±0.6?,#26.2±0.7?,#組間=126.516<0.001t值0.20213.99111.84110.439P值0.84<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.對照組

圖1 TNF-α濃度趨勢圖

2.5 不良反應 與生理鹽水對照組相比，DEX組患者未出現明顯的過敏反應、高血壓、心率過緩及心律失常等。

3 討 論

目前，術后認知越來越成為一個重要的研究領域，麻醉、術后認知功能改變與一般人群的神經認知障礙保持一致，屬于圍術期神經認知障礙，包括術前已存在的認知功能改變、術后譫妄、神經認知恢復延遲、術后輕度神經認知障礙、術后重度神經認知障礙。POCD的發生機制尚未明確，發生的可能機制包括神經炎性反應學說、神經遞質學說、基因學說及淀粉樣蛋白學說等，POCD可由多種因素引起，包括患者年齡、麻醉、手術、術后疼痛等，越來越多的證據顯示其發病機制與中樞炎癥機制關系密切[10]，POCD評定沒有統一標準，本研究采用傳統的認知功能評價量表MMSE評估患者認知功能。

DEX是一種選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，能抑制應激反應，提供圍術期鎮痛與鎮靜，減少麻醉藥物的用量，減少術后譫妄及認知功能障礙的發生，通過降低TNF-α水平，減少炎性因子的產生、抑制細胞外調節蛋白激酶，產生一定的保護作用[7]。Peng等[11]發現高劑量的DEX通過減少TNF-α的釋放，抑制炎性反應產生，發揮對腦膠質細胞神經保護作用。陳潔娟等[12]的研究發現，DEX能改善全麻患者術后認知功能，降低認知功能障礙發生率。研究表明[13]，全麻誘導前予以DEX有助于降低POCD發生率。徐惠平[14]的研究發現，中高劑量DEX對防治POCD更有效，其機制可能與抑制炎癥反應水平有關。

TNF-α是一種由單核巨噬細胞所分泌的介導炎性反應的細胞因子，是機體損傷期間反應較早的炎性介質，手術創傷可直接引起TNF-α合成及釋放明顯增加，引起機體全身炎性反應，而TNF-α可直接或間接透過血腦屏障，激活中樞神經系統中的小膠質細胞，分泌活性氧、炎癥細胞因子及趨化因子等，加重炎癥反應，抑制海馬區的神經元功能，產生認知功能障礙。有動物實驗提示[15]，海馬區的炎性因子表達增高可導致海馬區細胞損害，促使其產生POCD。Wang等[16]的研究顯示，參與老年大鼠POCD發病機制的海馬區小膠質細胞是通過TLR4途徑激活的，活化后的小膠質細胞增加了促炎因子TNF-α的表達。

DEX促進了抗炎細胞因子的激活，使機體產生適度的免疫應答，減少了神經元的炎癥反應，從而對POCD的發生起到一定的干預作用[17]。曹福羊等[18]發現，DEX可減輕患者術后早期的炎癥反應，減少POCD的發生。近期研究發現[19]，POCD觀察組不同時點TNF-α水平顯著高于非POCD觀察組，表明POCD的發生與TNF-α水平相關，與本研究結果一致。劉芳等[20]的研究也證實了DEX能降低患者POCD發生率，其機制與降低圍術期炎性因子水平有關。

本研究選擇于麻醉誘導前泵注DEX負荷劑量1.0 μg/kg，泵注時間15 min，維持0.5 μg/(kg·h)，至術畢前30 min。結果顯示，與對照組相比，觀察組舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚用量減少，其機制與DEX具有鎮痛、鎮靜作用有關[7]；與術前相比，兩組患者術后1～3 d的血清TNF-α水平均顯著升高，MMSE評分降低，表明手術與麻醉創傷已引起了患者的機體炎癥反應，導致POCD的發生。MMSE進行認知測試結果表明，對照組與觀察組術后3 d神經認知功能改變的發生率分別為36.67%與13.33%，術后3 d內觀察組POCD發生率低于對照組，從而表明DEX可有效降低術后早期神經認知功能改變的發生率；與對照組相比，術后1～3 d患者血清TNF-α水平均明顯降低，表明DEX能下調患者血清TNF-α水平表達，減輕腹腔鏡下子宮切除術與麻醉所引起的炎性反應。從而推斷DEX能降低腹腔鏡下全子宮切除術患者圍術期神經認知障礙的發生率，可能與抑制機體炎癥反應、下調TNF-α的水平表達有關。

綜上所述，DEX能下調圍術期血清中炎性細胞因子TNF-α的水平表達，降低腹腔鏡下全子宮切除術患者術后早期認知功能改變的發生率，改善預后，加速術后快速康復。