宮頸癌術后放療患者尿路感染的病原菌組成和耐藥性分析

夏黎瑤 王春蘭

[摘要] 目的 探討宮頸癌術后放療患者尿路感染的菌群分布特點和耐藥性，為臨床合理應用抗生素提供參考。方法 對2018年1～12月宮頸癌術后放療尿路感染患者分離出的134株病原菌構成及耐藥性進行統計分析，并對相應菌株進行ESBLs測定。 結果 在134株病原菌中，革蘭陰性菌95株（70.89%），革蘭陽性菌35株（26.12%）及真菌4株（2.99%）。前3位的病原菌依次為大腸埃希菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌，分別占 40.30%、17.91%和8.96%;大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率為37.04%和33.3%;大腸埃希菌對頭孢吡肟、頭孢西丁、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星和替加環素耐藥率較低（<20%）。肺炎克雷伯菌的耐藥率低于大腸埃希菌，僅對氨芐西林、呋喃妥因的耐藥率大于30%。糞腸球菌對阿莫西林/克拉維酸、萬古霉素、替加環素、青霉素耐藥率較低（<9%）。 結論 宮頸癌術后放療患者尿路感染的主要病原菌是大腸埃希菌、糞腸球菌及肺炎克雷伯菌，大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌產 ESBLs比率較高，應根據藥敏試驗合理選擇用藥。

[關鍵詞] 宮頸癌;術后放療;尿路感染;病原菌

[中圖分類號] R737.33;R691.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）31-0022-04

Analysis on pathogen composition and drug resistance of urinary tract infection in the patients undergoing postoperative radiotherapy for cervical cancer

XIA Liyao ? WANG Chunlan

Institute of Cancer and Basic Medicine（ICBM）， Chinese Academy of Sciences， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou ? 310022， China

[Abstract] Objective To investigate the distribution characteristics and drug resistance of urinary tract infection in the patients undergoing postoperative radiotherapy for cervical cancer， and to provide reference for the clinical rational application of antibiotics. Methods Statistical analysis was performed on the composition and drug resistance of 134 pathogenic bacteria isolated from patients with urinary tract infection undergoing postoperative radiotherapy for cervical cancer from January to December 2018. The corresponding strains were subjected to ESBLs determination. Results Of the 134 pathogens， 95 strains were Gram-negative bacteria （70.89%）， and there were 35 Gram-positive bacteria （26.12%） and 4 fungi （2.99%）. The top 3 pathogens were Escherichia coli， Enterococcus faecalis and Klebsiella pneumoniae， which accounted for 40.30%， 17.91% and 8.96%， respectively; the detection rates of ESBLs in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae were 37.04% and 33.3%; Escherichia coli showed a low drug resistance rate to cefepime， cefoxitin， ertapenem， piperacillin/tazobactam， imipenem， amikacin and tigecycline （<20%）. The drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae was lower than that of Escherichia coli， and the drug resistance rate to ampicillin and nitrofurantoin only was more than 30%. The drug resistance rate of Enterococcus faecalis to amoxicillin/clavulanic acid， vancomycin， tigecycline and penicillin was low （<9%）. Conclusion The main pathogens in urinary tract infection in the patients with postoperative radiotherapy for cervical cancer are Escherichia coli， Enterococcus faecalis and Klebsiella pneumoniae. The ratio of ESBLs produced by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae is relatively high， and appropriate medication should be rationally selected according to the drug sensitivity test.

[Key words] Cervical cancer; Postoperative chemotherapy; Urinary tract infection; Pathogens

中國宮頸癌的發病率居婦科惡性腫瘤首位，且呈年輕化趨勢，嚴重危害女性的健康[1]。宮頸癌術后常規輔助放療和化療已是治療的標準模式[2]。但因女性特殊的生理結構，加上手術、放化療等使機體抵抗力下降，宮頸癌患者術后及后期放化療治療過程中出現尿路感染較為常見，影響患者恢復，降低患者的生活質量。因此，宮頸癌術后放療患者尿路感染的預防控制與治療尤其重要[3]。為進一步了解宮頸癌術后放療期間患者尿路感染的病原菌分布和耐藥情況，本研究回顧性分析2018年1～12月宮頸癌術后放療住院患者尿路感染的菌株情況，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 標本來源

收集2018年1～12月浙江省腫瘤醫院宮頸癌術后放療尿路感染患者的尿液中分離培養的病原菌134株。細菌分離培養按《全國臨床檢驗操作規程》[4]進行。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗

使用美國西門子公司MicroScan WalkAway 96Plus及法國生物梅里埃公司Vitek 2 Compact全自動微生物鑒定及藥敏系統進行細菌鑒定及藥敏試驗，按2013年美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）標準[5]進行結果判定。真菌鑒定和藥敏試驗使用法國生物梅里埃公司ATB-Fungus真菌鑒定及藥敏試驗條進行，結果在法國生物梅里埃公司的ATBTMNew微生物鑒定及藥敏分析系統上判定。

1.3 超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的檢測

采用紙片法進行 ESBLs 確證試驗，選取對三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟）耐藥作為ESBLs 初篩標準，并記錄 ESBLs 陽性菌株分離率。將受試菌配成0.5 m濁度菌液，用無菌棉棒挑取涂于MH瓊脂上，貼上頭孢他啶、頭孢他啶/克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢噻肟/克拉維酸紙片在有待測菌的瓊脂培養基上，置于 35℃，16～18 h 后觀察結果，兩組中任何一組藥物，加克拉維酸與不加克拉維酸的抑菌圈相比，增加5 mm以上者可判斷為 ESBLs 菌株。

1.4統計學處理

采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 菌株分布與構成比

共134株病原菌，其中革蘭陰性菌95株（70.89%），革蘭陽性菌35株（26.12%）及真菌4株（2.99%）。前3位病原菌依次是大腸埃希菌（40.30%）、糞腸球菌（17.91%）和肺炎克雷伯菌（8.96%），見表1。

2.2 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率

54株大腸埃希菌，其中產ESBLs菌株20株，檢出率37.04%;肺炎克雷伯菌12株，其中產ESBLs菌株4株，檢出率33.33%。大腸埃希菌對頭孢吡肟、頭孢西丁、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星和替加環素耐藥率較低（<20%）。肺炎克雷伯菌的耐藥率低于大腸埃希菌，僅對氨芐西林、呋喃妥因的耐藥率大于30%。主要革蘭陰性菌耐藥率見表2。

2.3 主要革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率

糞腸球菌24株，對阿莫西林/克拉維酸、萬古霉素、替加環素、青霉素的耐藥率較低，均小于9.0%，表皮葡萄球菌耐藥率較低，對左氟沙星、萬古霉素、替加環素、呋喃妥因、環丙沙星、利奈唑烷的耐藥率均為0，主要革蘭陽性菌的耐藥率見表3。

2.4 真菌耐藥率

白色假絲酵母菌4株，對兩性霉素、氟胞嘧啶、伊曲康唑、氟康唑（大扶康）、伏立康唑的耐藥率均為0。

3 討論

3.1 尿路感染病原菌分析

尿路感染是細菌侵入泌尿道引起的炎癥反應，常見的癥狀為尿頻尿急尿痛、膀胱或會陰部不適，嚴重者可引起菌血癥和急慢性腎功能不全等[6]。分析宮頸癌術后放療患者發生尿路感染主要原因為：腫瘤患者在手術后進行放化療，抵抗力下降，且多數患者經過多期治療，住院時間和周期長，院內感染率顯著增加。若出現尿路感染的癥狀，應盡早進行尿標本的檢測，及時確定菌株類型，以便進行對癥治療[7]。抗生素治療是泌尿系感染最基本的治療方法，常用的有以氧氟沙星為代表的喹諾酮類，以阿莫西林為代表的半合成青霉素類，以頭孢曲松為代表的頭孢菌素類，以亞胺培南為代表的碳青霉烯類等。近年來由于抗菌藥物的濫用，臨床分離出的病原菌耐藥率越來越高，了解病原菌的分布情況及耐藥性，對醫院感染管理和臨床合理應用抗生素極為重要。2010年和2011年的Mohnarin報告顯示，全國細菌耐藥監測網成員醫院尿液標本最常見的細菌是大腸埃希菌、屎腸球菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌[8-9]。本研究中宮頸癌術后放療患者尿路感染病原菌的特點是以腸桿菌科細菌為主，以大腸埃希菌為首位，占總菌株的40.30%，其次是糞腸球菌和肺炎克雷伯菌分別居第2位和第3位，這與國內婦科腫瘤患者其他報道相接近[10-11]。提示泌尿系感染病原菌近年來分布較為穩定。大腸埃希菌主要分離于患者的呼吸道及泌尿道，對營養物質的需求很低，廣泛存在于自然界，在人體的皮膚表面、呼吸道及腸道，甚至在醫院的病房和醫療器械上均可存活，是目前尿路感染最主要致病菌。

3.2耐藥率分析

3.2.1 革蘭陰性菌耐藥性 ?革蘭陰性菌的主要耐藥機制是產生滅活抗生素的酶，主要是β-內酰胺酶。由于國內β-內酰胺類抗菌藥物特別是三代頭孢的廣泛使用，產ESBLs菌株檢出率不斷升高。ESBLs可使細菌內部耐藥基因擴散，從而由敏感菌變為耐藥菌，且產ESBLs菌耐藥譜廣，容易導致耐藥菌的流行。若臨床出現產ESBLs菌株，容易造成患者高比率持續性定植及高死亡率，應引起重視。本科室產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的檢出率為37.04%、33.33%，與其他文獻研究結果基本一致[12-13]。

本次調查中大腸埃希菌對頭孢吡肟、頭孢西丁、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星和替加環素等的耐藥率小于20%，這些可以作為治療腸桿菌科的首選經驗抗菌藥。亞胺培南的耐藥率為0%，但由于抗菌譜廣，容易使菌群失調造成真菌感染，故應謹慎使用。阿米卡星耐藥率雖為3.69%，但因對腎臟的毒副作用大，臨床使用較少。肺炎克雷伯菌的耐藥率低于大腸埃希菌，僅對氨芐西林、呋喃妥因的耐藥率較高（大于30%）。產ESBLs腸桿科細菌引起的急性單純性下尿路感染可選用呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇口服治療[14]，存在產ESBLs細菌耐藥危險因素的復雜性尿路感染，可選擇β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、頭霉素類、呋喃妥因或磷霉素，繼發重癥膿毒癥或膿毒性休克的患者可直接選用碳青霉烯類抗生素[15]。

3.2.2 革蘭陽性菌耐藥性 ?近年來隨著抗生素和激素的大量使用及各種侵襲性醫用設備的應用，腸球菌屬所致的泌尿系感染不斷上升，已成為醫院感染的重要菌群之一[16]。國內有文獻[17]報道，糞腸球菌對紅霉素、四環素、利福平、環丙沙星的耐藥率均大于75%。本研究中糞腸球菌的總體耐藥率較高，對氨芐西林、紅霉素、克林霉素、呋喃妥因、利奈唑烷的耐藥率均超過90%，其中對氨芐西林和克林霉素耐藥率為 100%，阿莫西林/克拉維酸及萬古霉素耐藥率為 0%，與文獻報道稍有差異[18]。萬古霉素目前仍是腸球菌所致感染的首選藥物。本次未檢測出耐萬古霉素腸球菌，但是國內外相關報道[19-20]顯示耐萬古霉素腸球菌的檢出率呈上升趨勢，醫院仍應加強抗生素的應用，嚴格掌握萬古霉素等糖肽類抗生素的適用范圍，防止和減慢耐萬古霉素腸球菌的產生。

3.2.3 真菌的藥敏分析 ?本次研究中尿路感染的真菌為白色假絲酵母菌，對臨床常用的抗真菌藥均表現為敏感。但由于真菌與人體細胞的結構相似，抗真菌藥物大多會使患者產生較大不良反應，從而影響藥物的臨床應用，因此對真菌引起的尿路感染應充分關注。

總之，臨床應重視耐藥病原菌的監測及加強抗菌藥物使用管理。醫生在治療尿路感染時應根據尿培養結果及耐藥性分析，合理應用抗生素，減少耐藥性的產生，使抗生素在治療尿路感染過程中發揮更重要的作用，對提高宮頸癌術后放療患者尿路感染的治愈率、降低復發率具有重要的意義。

[參考文獻]

[1] Parkin DM，Pisani P，Ferlay J. Erratum：Global cancer statistics[J]. CA A Cancer Journal for Clinicians，2015，61（2）：134.

[2] 邵鴻江. 宮頸癌手術及術后放化療并發上尿路梗阻的治療情況回顧分析[J]. 包頭醫學院學報，2015，30（1）：70-71.

[3] 鐘彩云，趙梅，吳艷華，等.宮頸癌患者根治術后泌尿道感染的病原學分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（6）：1513-1515.

[4] 葉應嫵，王毓三，申子瑜.全圍臨床檢驗操作規程[M]. 南京：東南大學出版社，2006：890-920.

[5] Clinical and Laboratory Standards Institute. M100-S23 Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; twenty-third informational supplement[S/OL].Wayne，PA：CLSI，2013.

[6] 那彥群，葉章群，孫穎浩，等. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 北京：人民衛生出版社，2013：15.

[7] 張蓉，龍旖，任立平，等. 腫瘤患者尿路感染大腸埃希菌病原菌分布及耐藥性[J]. 中國老年學雜志，2015，35（12）：3329-3330.

[8] 楊青，陳曉，孔海深，等. Mohnarin 2010年度報告：尿標本細菌耐藥監測[J]. 中華醫院感染學雜志，2012，22（3）：476-480.

[9] 楊青，陳曉，孔海深，等. Mohnafin 2011年度報告：尿標本細菌耐藥監測[J]. 中華醫院感染學雜志，2012，22（24）：5503-5507.

[10] 郭鳳麗，翟麗，楊麗. 婦科腫瘤患者尿路感染大腸埃希菌的耐藥性分析[J]. 檢驗醫學與臨床，2013，10（8）：917-918.

[11] 呂曉娟，俞華，陳魯. 婦科腫瘤患者輸尿管支架相關性尿路感染的病原學分析及耐藥性研究[J]. 中國消毒學雜志，2017，34（5）：488-490.

[12] 吳慶，陸紅，劉媚娜，等. 神經內科住院患者尿路感染病原菌分布及耐藥性分析[J]. 中華醫院感染學雜志，2008， 18（12）：1767-1770.

[13] 范宏佳. 尿路感染病原菌譜分析及尿常規診斷價值評估[D]. 上海：上海交通大學，2014.

[14] 高燕渝，俞汝佳，呂曉菊，等. 磷霉素氨丁三醇對尿源性產ESBLs革蘭陰性菌的體外抗菌活性[J]. 華西藥學雜志，2012，27（5）：521-522.

[15] 周華，李光輝，陳佰義，等. 中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識[J]. 中華醫學雜志，2014，94（24）：1847-1856.

[16] 霍瑞清，石秀蘭，趙建平. 2011-2015年醫院腸球菌屬的檢出變化趨勢及耐藥性[J]. 中國醫藥，2016，11（9）：1388-1393.

[17] 林奇龍，夏邦世，沈忠海，等. 201株腸球菌屬的臨床分布及耐藥分析[J]. 中華醫院感染學雜志，2009，19（7）：858-860.

[18] 凌華志，沈繼錄，王中新，等. 泌尿系感染病原菌分布及耐藥性分析[J]. 中華臨床感染病雜志，2014，7（2）：105-110.

[19] 張正銀，孫晴， 王立平. 2011至2013年臨床分離腸球菌屬細菌的耐藥性變遷分析[J]. 檢驗醫學，2015，30（2）：206-208.

[20] Magiorakos AP，Srinivasan A，Carey RB，et al. Multidrug-resistant，extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria：An international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[J]. Clinical Microbiology and Infection，2012，18（3）：268-281.

（收稿日期：2019-06-14）